Estudio Pre-POINT-Early
Estudio piloto que usa insulina oral a edades tempranas para la eficacia inmunológica en la prevención primaria de la diabetes tipo 1
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El objetivo del estudio Pre-POINT-Early es investigar y consolidar los hallazgos del estudio Pre-POINT anterior, a saber, la seguridad y la eficacia inmunitaria con una dosis diaria de 67,5 mg de insulina oral. Dado que los niños más pequeños serán evaluados en Pre-POINT-Early, la dosis de 67,5 mg se alcanzará aumentando la dosis a partir de 7,5 mg durante 3 meses, seguida de una exposición a 22,5 mg durante 3 meses, y alcanzando la dosis deseada de 67,5 mg, que es administrado durante 6 meses en 22 niños.
El principio activo para aplicación oral es la insulina humana, sintetizada en una cepa especial de laboratorio de la bacteria Escherichia coli que no produce enfermedades y que ha sido alterada genéticamente mediante la adición del gen para la producción de insulina humana (Lilly Pharmaceuticals, Indianápolis, Indiana, EE. UU.) . Las propiedades físicas, químicas y farmacéuticas de la insulina humana han sido bien documentadas por el fabricante. La insulina oral se aplicará en forma de cápsula que contiene 7,5; 22,5 y 67,5 mg de la sustancia activa junto con la sustancia de relleno celulosa. Después de la administración oral, la insulina será degradada rápidamente por los ácidos gástricos. Por lo tanto, es improbable que la administración entérica y la disponibilidad sistémica y la eficacia de la insulina activa estén restringidas a la mucosa oral.
En estudios en humanos, la administración oral de insulina fue segura y sin efectos secundarios adversos a dosis entre 2,5 y 7,5 mg por día. Además Bonifacio et al. han realizado y completado el estudio Pre-POINT, el primer estudio de búsqueda de dosis de vacunación primaria con autoantígenos en el que se administró insulina por vía oral a niños con alto riesgo genético de diabetes tipo 1 todos los días. La insulina oral en todas las dosis probadas (2,5 mg; 7,5 mg; 22,5 mg y 67,5 mg) en Pre-POINT se consideró segura: Ninguno de los niños que recibieron el fármaco del estudio o el placebo experimentaron episodios de hipoglucemia después de la administración del medicamento y no se observaron reacciones alérgicas. observado.
Las dosis previstas de Pre-POINT-Early para aplicación oral son 7,5, 22,5 y 67,5 mg por día. El objetivo del estudio es determinar si la administración diaria de insulina oral comenzando con la dosis de 7,5 mg (3 meses), pasando a la dosis de 22,5 mg (3 meses) y hasta la dosis máxima de 67,5 mg (6 meses) de insulina a niños pequeños de 6 meses a 2 años con alto riesgo genético de DM1 induce respuestas inmunitarias a la insulina y/o proinsulina con características de regulación inmunitaria.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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München, Alemania, 80804
- Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes der Technischen Universität München
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
Niños de 6 meses a 2 años que tienen un familiar de primer grado con diabetes tipo 1 y tienen un genotipo HLA que incluye un haplotipo HLA DR4-DQB1*0302 o HLA DR4-DQB1*0304 y no incluye uno de los siguientes alelos o haplotipos: DR 11, DR 12, DQB1*0602, DR7-DQB1*0303, DR14-DQB1*0503
y debe ser
- Autoanticuerpo de los islotes negativo en el momento del reclutamiento.
Criterio de exclusión:
- Enfermedad o tratamiento concomitante, que puede interferir con la evaluación o causar inmunosupresión, a juicio de los investigadores.
- Participación anterior o actual en otro ensayo de intervención.
- Cualquier condición que pudiera estar asociada con un mal cumplimiento.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: PREVENCIÓN
- Asignación: ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: PARALELO
- Enmascaramiento: TRIPLE
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: cápsula de insulina oral (aumento de la dosis usando 3 concentraciones de dosis)
La dosis 1 es de 7,5 mg de cristales de insulina rH; la dosis 2 es de 22,5 mg de cristales de insulina rH; la dosis 3 es de 67,5 mg de cristales de insulina rH.
Los cristales de insulina se formulan junto con la sustancia de relleno (celulosa microcristalina hasta un peso total de 200 mg) y se contienen en cápsulas de gelatina dura.
El tratamiento del estudio se administrará por vía oral.
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Total de 12 meses de tratamiento; esquema de escalada de dosis: tratamiento diario con 7,5 mg o placebo durante 3 meses; aumentando a tratamiento diario con 22,5 mg o placebo durante los siguientes 3 meses; aumentando al tratamiento diario con 67,5 mg o placebo durante los últimos 6 meses del período de tratamiento.
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PLACEBO_COMPARADOR: Cápsula de placebo
Tratamiento diario con cápsulas de placebo que contienen sustancia de relleno (celulosa microcristalina).
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Total de 12 meses de tratamiento; tratamiento diario con cápsulas de insulina o placebo que contienen sustancia de relleno (celulosa microcristalina).
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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La activación de una respuesta inmune de células T CD4+ contra la insulina
Periodo de tiempo: cambio desde el inicio (visita 1) en la respuesta de las células T CD4+ medida como un índice de estimulación a los 12 meses de tratamiento
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El resultado principal de la eficacia inmunitaria es la activación de una respuesta inmunitaria (anticuerpo o linfocito T CD4+) contra la insulina.
Cada participante será categorizado según alcance una respuesta o no.
Una respuesta se define como un aumento >2 veces que alcanza un índice de estimulación >3,0.
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cambio desde el inicio (visita 1) en la respuesta de las células T CD4+ medida como un índice de estimulación a los 12 meses de tratamiento
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La activación de una respuesta de anticuerpos contra la insulina.
Periodo de tiempo: cambio desde el inicio (visita 1) en los anticuerpos medidos como unión de IgG sérica a insulina (unidad de medida, cpm) y unión de IgA salival a insulina (unidad de medida, cpm) a los 12 meses de tratamiento
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Una respuesta de anticuerpos se define como un aumento desde el inicio de >10 cpm en la unión de IgG sérica a la insulina desde el inicio hasta los 12 meses, o una unión positiva de IgA salival a la insulina a los 12 meses.
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cambio desde el inicio (visita 1) en los anticuerpos medidos como unión de IgG sérica a insulina (unidad de medida, cpm) y unión de IgA salival a insulina (unidad de medida, cpm) a los 12 meses de tratamiento
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Expresión génica de la respuesta de las células T CD4+ a la insulina.
Periodo de tiempo: medición del perfil de expresión génica en células T CD4+ sensibles a la insulina en la visita de 12 meses.
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El número de respondedores en el grupo tratado con insulina se comparará con el número de respondedores en el grupo tratado con placebo.
Como resultados secundarios, se comparará el estado de respuesta en medidas individuales de respuesta de anticuerpos a la insulina, respuesta de células T CD4+ a la insulina y respuesta de células T CD4+ a la proinsulina entre los grupos tratados con insulina y los tratados con placebo.
Para un resultado secundario mecánico, se comparará la proporción de células T CD4+ sensibles a la insulina y sensibles a la proinsulina que tienen un perfil de expresión del gen Treg, un perfil de IFNg y la proporción de células Treg/IFNg entre los grupos tratados con insulina y los tratados con placebo.
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medición del perfil de expresión génica en células T CD4+ sensibles a la insulina en la visita de 12 meses.
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Hipoglucemia
Periodo de tiempo: Medido al inicio (visita 1) y en cada cambio posterior en la dosis (visitas 2 y 3)
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Cambios metabólicos dentro de las dos horas posteriores a la recepción del fármaco del estudio.
Esto se realizará en la primera administración de insulina oral o placebo en cada nueva dosis (visita 1, visita 2 y visita 3).
En estas visitas, se medirán las concentraciones de glucosa en sangre a los 0 minutos, 30 minutos, 60 minutos y 120 minutos después de recibir el fármaco del estudio para determinar si el tratamiento induce hipoglucemia, que se define como <50 mg/dl (<2,8 mmol/L) .
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Medido al inicio (visita 1) y en cada cambio posterior en la dosis (visitas 2 y 3)
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cambio en la concentración de IgE total
Periodo de tiempo: Un cambio desde el inicio (visita 1) en la concentración de IgE total a los 3 meses de tratamiento, un cambio desde el inicio (visita 1) en la concentración de IgE total a los 6 meses de tratamiento, un cambio desde el inicio (visita 1) en la concentración de IgE total a los 12 meses de tratamiento
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El propósito es detectar una alergia inesperada al fármaco del estudio.
La IgE total se medirá en la visita 1 y al final de cada dosis de insulina oral o placebo.
Se informará el cambio en la concentración desde el inicio y se comparará entre los participantes tratados con placebo y con el fármaco del estudio para cada una de las tres dosis.
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Un cambio desde el inicio (visita 1) en la concentración de IgE total a los 3 meses de tratamiento, un cambio desde el inicio (visita 1) en la concentración de IgE total a los 6 meses de tratamiento, un cambio desde el inicio (visita 1) en la concentración de IgE total a los 12 meses de tratamiento
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IgE específica del fármaco del estudio
Periodo de tiempo: Línea de base (visita 1) y final del tratamiento (12 meses).
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El propósito es detectar una alergia inesperada al fármaco del estudio.
La IgE específica de insulina (cpm) se medirá mediante un ensayo de inmunoprecipitación de unión por radioen la visita 1 y al final del tratamiento.
Cada niño se clasificará como positivo o negativo para la aparición de anticuerpos IgE contra la insulina después de 12 meses, y se informará el número de niños con anticuerpos IgE contra la insulina en los grupos tratados con placebo y con el fármaco del estudio.
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Línea de base (visita 1) y final del tratamiento (12 meses).
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Autoanticuerpos GAD e IA-2
Periodo de tiempo: Medidos al inicio donde deben ser negativos, ya los 3 meses, 6 meses, 9 meses y 12 meses.
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El propósito es detectar la seroconversión a autoanticuerpos de islotes positivos.
Las mediciones se realizan utilizando un ensayo de inmunoprecipitación de unión a radio.
Los niños que se vuelven positivos en dos ocasiones durante el seguimiento suspenderán el tratamiento.
Se comparará el número de niños que desarrollan autoanticuerpos contra GAD o IA-2 en los grupos tratados con placebo y con el fármaco del estudio.
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Medidos al inicio donde deben ser negativos, ya los 3 meses, 6 meses, 9 meses y 12 meses.
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Eventos adversos
Periodo de tiempo: Duración de la participación desde la visita de estudio 1 hasta la visita de 12 meses o el abandono.
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Los eventos adversos se informan durante todo el período de participación de cada participante.
El análisis comparará el número y la frecuencia de los eventos adversos durante el tratamiento con el fármaco del estudio (total y durante cada período de dosis) con el número y la frecuencia de los eventos adversos en los niños tratados con placebo.
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Duración de la participación desde la visita de estudio 1 hasta la visita de 12 meses o el abandono.
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Anette-G. Ziegler, Prof. Dr., MD, Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes, der Technischen Universität München
- Investigador principal: Ezio Bonifacio, Prof. Dr., PhD, DFG-Center for Regenerative Therapies Dresden, Dresden University of Technology
- Investigador principal: Peter Achenbach, PD Dr., MD, Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes, der Technischen Universität München
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (ACTUAL)
Finalización del estudio (ACTUAL)
Fechas de registro del estudio
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- 808040017
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