Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Pre-POINT-раннее исследование

12 февраля 2018 г. обновлено: Technical University of Munich

Пилотное исследование с использованием перорального инсулина в раннем возрасте для иммунологической эффективности при первичной профилактике диабета 1 типа

Диабет 1 типа (СД1) возникает в результате аутоиммунного разрушения бета-клеток, продуцирующих инсулин, в островках Лангерганса поджелудочной железы. Этот процесс идентифицируется циркулирующими островковыми аутоантителами к антигенам бета-клеток и опосредуется отсутствием иммунологической самопереносимости. Самотолерантность достигается за счет воздействия антигена на Т-клетки в тимусе или на периферии таким образом, что удаляются аутореактивные эффекторные Т-клетки или индуцируются регуляторные Т-клетки. Иммунологическая толерантность может быть достигнута введением антигена в соответствующих условиях. Введение перорального инсулина детям с отсутствием островковых аутоантител, которые генетически предрасположены к СД1, дает потенциал для индукции иммунологической толерантности к бета-клеткам и, таким образом, защищает от развития островкового аутоиммунитета и СД1.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Цель исследования Pre-POINT-Early состоит в том, чтобы изучить и закрепить результаты предыдущего исследования Pre-POINT, а именно безопасность и иммунную эффективность при суточной дозе перорального инсулина 67,5 мг. Поскольку дети младшего возраста будут тестироваться в Pre-POINT-Early, доза 67,5 мг будет достигнута путем повышения дозы, начиная с 7,5 мг в течение 3 месяцев, с последующим воздействием 22,5 мг в течение 3 месяцев и достигая желаемой дозы 67,5 мг, что в течение 6 месяцев у 22 детей.

Активным веществом для перорального применения является человеческий инсулин, синтезированный в специальном не вызывающем заболевания лабораторном штамме бактерий Escherichia coli, который был генетически изменен путем добавления гена продукции человеческого инсулина (Lilly Pharmaceuticals, Индианаполис, Индиана, США). . Физические, химические и фармацевтические свойства человеческого инсулина хорошо задокументированы производителем. Пероральный инсулин будет применяться в виде капсул, содержащих 7,5; 22,5 и 67,5 мг активного вещества вместе с наполнителем целлюлозой. После перорального введения инсулин быстро расщепляется кислотой желудка. Таким образом, кишечная доставка и системная доступность маловероятны, а эффективность активного инсулина, вероятно, будет ограничена слизистой оболочкой полости рта.

В исследованиях на людях пероральное введение инсулина было безопасным и не вызывало побочных эффектов в дозах от 2,5 до 7,5 мг в день. Кроме того, Bonifacio et al. провели и завершили исследование Pre-POINT, первое исследование по определению дозы первичной аутоантигенной вакцинации, в котором детям с высоким генетическим риском диабета 1 типа вводили инсулин перорально ежедневно. Пероральный инсулин во всех исследованных дозах (2,5 мг; 7,5 мг; 22,5 мг и 67,5 мг) в исследовании Pre-POINT считался безопасным: ни у одного из детей, получавших исследуемый препарат или плацебо, не было эпизодов гипогликемии после введения препарата, и не было аллергических реакций. наблюдаемый.

Предполагаемые дозы Pre-POINT-Early для перорального применения составляют 7,5, 22,5 и 67,5 мг в сутки. Цель исследования — определить, может ли ежедневное введение перорального инсулина, начиная с дозы 7,5 мг (3 мес), переходить к дозе 22,5 мг (3 мес) и к максимальной дозе 67,5 мг (6 мес) инсулина детям раннего возраста От 6 мес до 2 лет при высоком генетическом риске СД1 индуцирует иммунный ответ на инсулин и/или проинсулин с особенностями иммунной регуляции.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

44

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Германия
      • München, Германия, 80804
        • Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes der Technischen Universität München

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 6 месяцев до 2 года (РЕБЕНОК)

Принимает здоровых добровольцев

Да

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  1. Дети в возрасте от 6 месяцев до 2 лет, у которых есть родственник первой степени родства с диабетом 1 типа и генотип HLA, который включает гаплотип HLA DR4-DQB1*0302 или HLA DR4-DQB1*0304 и не включает ни один из следующих аллелей или гаплотипы: DR 11, DR 12, DQB1*0602, DR7-DQB1*0303, DR14-DQB1*0503

    и должно быть

  2. Отрицательные антитела к островковым аутоантителам во время набора.

Критерий исключения:

  1. Сопутствующее заболевание или лечение, которое может помешать оценке или вызвать иммуносупрессию, по мнению исследователей.
  2. Предыдущее или текущее участие в другом испытании вмешательства.
  3. Любое состояние, которое может быть связано с плохой комплаентностью.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: ПРОФИЛАКТИКА
  • Распределение: РАНДОМИЗИРОВАННЫЙ
  • Интервенционная модель: ПАРАЛЛЕЛЬ
  • Маскировка: ТРОЙНОЙ

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: пероральная инсулиновая капсула (увеличение дозы с использованием 3 сильных доз)
Доза 1 составляет 7,5 мг кристаллов rH-инсулина; доза 2 – 22,5 мг кристаллов rH-инсулина; доза 3 составляет 67,5 мг кристаллов rH-инсулина. Кристаллы инсулина изготовлены вместе с наполнителем (микрокристаллическая целлюлоза общей массой 200 мг) и заключены в твердые желатиновые капсулы. Исследуемое лечение будет даваться перорально.
Лекарство: Пероральный инсулин
Всего 12 месяцев лечения; схема повышения дозы: ежедневное лечение по 7,5 мг или плацебо в течение 3 мес; увеличение до ежедневного лечения 22,5 мг или плацебо в течение следующих 3 месяцев; увеличение до ежедневного лечения 67,5 мг или плацебо в течение последних 6 месяцев периода лечения.
PLACEBO_COMPARATOR: Капсула плацебо
Ежедневное лечение капсулами плацебо, содержащими наполнитель (микрокристаллическую целлюлозу).
Лекарство: Плацебо
Всего 12 месяцев лечения; ежедневное лечение инсулином или капсулами плацебо, содержащими наполнитель (микрокристаллическую целлюлозу).

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Активация CD4+ Т-клеточного иммунного ответа против инсулина
Временное ограничение: изменение по сравнению с исходным уровнем (посещение 1) ответа CD4+ Т-клеток, измеренного как индекс стимуляции через 12 месяцев лечения
Первичным результатом иммунной эффективности является активация иммунного ответа (антител или CD4+ T-клеток) против инсулина. Каждый участник будет классифицирован как достигший ответа или нет. Ответ определяется как > 2-кратное увеличение, которое достигает индекса стимуляции > 3,0.
изменение по сравнению с исходным уровнем (посещение 1) ответа CD4+ Т-клеток, измеренного как индекс стимуляции через 12 месяцев лечения
Активация ответа антител против инсулина.
Временное ограничение: изменение по сравнению с исходным уровнем (посещение 1) антител, измеренное как связывание сывороточного IgG с инсулином (единица измерения, имп/мин) и связывание слюнного IgA с инсулином (единица измерения, имп/мин) через 12 месяцев лечения
Реакция антител определяется как увеличение по сравнению с исходным уровнем связывания сывороточного IgG с инсулином более чем на 10 импульсов в минуту по сравнению с исходным уровнем до 12 месяцев или положительное связывание слюнного IgA с инсулином через 12 месяцев.
изменение по сравнению с исходным уровнем (посещение 1) антител, измеренное как связывание сывороточного IgG с инсулином (единица измерения, имп/мин) и связывание слюнного IgA с инсулином (единица измерения, имп/мин) через 12 месяцев лечения

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Экспрессия гена CD4+ Т-клеточного ответа на инсулин.
Временное ограничение: измерение профиля экспрессии генов на инсулин-чувствительных CD4+ Т-клетках при посещении через 12 месяцев.
Количество респондеров в группе, получавшей инсулин, сравнивали с количеством респондеров в группе, получавшей плацебо. В качестве вторичных результатов статус респондеров в индивидуальных измерениях ответа антител на инсулин, ответа CD4+ Т-клеток на инсулин и ответа CD4+ Т-клеток на проинсулин будет сравниваться между группами, получавшими инсулин, и группами, получавшими плацебо. Для механистического вторичного результата будет сравниваться доля чувствительных к инсулину и чувствительных к проинсулину CD4+ Т-клеток, которые имеют профиль экспрессии гена Treg, профиль IFNg и соотношение клеток Treg/IFNg между группами, получавшими лечение инсулином и плацебо.
измерение профиля экспрессии генов на инсулин-чувствительных CD4+ Т-клетках при посещении через 12 месяцев.
Гипогликемия
Временное ограничение: Измерено на исходном уровне (посещение 1) и при каждом последующем изменении дозы (посещения 2 и 3).
Метаболические изменения в течение двух часов после приема исследуемого препарата. Это будет выполняться при первом введении перорального инсулина или плацебо при каждой новой дозе (посещение 1, посещение 2 и посещение 3). Во время этих посещений концентрация глюкозы в крови будет измеряться через 0 минут, 30 минут, 60 минут и 120 минут после приема исследуемого препарата, чтобы определить, вызывает ли лечение гипогликемию, которая определяется как <50 мг/дл (<2,8 ммоль/л). .
Измерено на исходном уровне (посещение 1) и при каждом последующем изменении дозы (посещения 2 и 3).
изменение концентрации общего IgE
Временное ограничение: Изменение по сравнению с исходным уровнем (посещение 1) концентрации общего IgE через 3 месяца лечения, изменение по сравнению с исходным уровнем (посещение 1) концентрации общего IgE через 6 месяцев лечения, изменение по сравнению с исходным уровнем (посещение 1) концентрации общего IgE через 12 месяцев лечения уход
Цель состоит в том, чтобы обнаружить неожиданную аллергию на исследуемый препарат. Общий IgE будет измеряться при первом посещении и в конце каждой дозы перорального инсулина или плацебо. Будет сообщено об изменении концентрации по сравнению с исходным уровнем и будет проведено сравнение между участниками, получавшими плацебо и исследуемым лекарственным средством, для каждой из трех доз.
Изменение по сравнению с исходным уровнем (посещение 1) концентрации общего IgE через 3 месяца лечения, изменение по сравнению с исходным уровнем (посещение 1) концентрации общего IgE через 6 месяцев лечения, изменение по сравнению с исходным уровнем (посещение 1) концентрации общего IgE через 12 месяцев лечения уход
IgE, специфичный к исследуемому лекарственному средству
Временное ограничение: Исходный уровень (посещение 1) и конец лечения (12 месяцев).
Цель состоит в том, чтобы обнаружить неожиданную аллергию на исследуемый препарат. Инсулиноспецифический IgE (имп/мин) будет измеряться с помощью анализа иммунопреципитации с радиоактивным связыванием при посещении 1 и в конце лечения. Каждый ребенок будет классифицирован как положительный или отрицательный по появлению антител IgE к инсулину через 12 месяцев, и количество детей с антителами IgE к инсулину будет сообщено в группах, получавших плацебо и исследуемое лекарство.
Исходный уровень (посещение 1) и конец лечения (12 месяцев).
Аутоантитела к GAD и IA-2
Временное ограничение: Измеряется на исходном уровне, где они должны быть отрицательными, а также через 3 месяца, 6 месяцев, 9 месяцев и 12 месяцев.
Цель состоит в том, чтобы обнаружить сероконверсию в положительную реакцию на островковые аутоантитела. Измерения проводят с помощью анализа иммунопреципитации с радиосвязыванием. Дети, у которых во время последующего наблюдения дважды возникнет положительный результат, прекращают лечение. Будет сравниваться количество детей, у которых вырабатываются аутоантитела к GAD или IA-2 в группах, получавших плацебо и исследуемое лекарство.
Измеряется на исходном уровне, где они должны быть отрицательными, а также через 3 месяца, 6 месяцев, 9 месяцев и 12 месяцев.

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Неблагоприятные события
Временное ограничение: Продолжительность участия от учебного визита 1 до 12 месяцев визита или выбытия.
О нежелательных явлениях сообщается на протяжении всего периода участия каждого участника. Анализ будет сравнивать количество и частоту нежелательных явлений во время лечения исследуемым препаратом (всего и в течение каждого периода приема) с количеством и частотой нежелательных явлений у детей, получавших плацебо.
Продолжительность участия от учебного визита 1 до 12 месяцев визита или выбытия.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Technical University of Munich

Соавторы

Ludwig-Maximilians - University of Munich
Technische Universität Dresden
Helmholtz Zentrum München
German Center for Diabetes Research

Следователи

  • Главный следователь: Anette-G. Ziegler, Prof. Dr., MD, Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes, der Technischen Universität München
  • Главный следователь: Ezio Bonifacio, Prof. Dr., PhD, DFG-Center for Regenerative Therapies Dresden, Dresden University of Technology
  • Главный следователь: Peter Achenbach, PD Dr., MD, Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes, der Technischen Universität München

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 августа 2015 г.

Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

1 декабря 2017 г.

Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

1 декабря 2017 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

29 августа 2015 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

9 сентября 2015 г.

Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)

11 сентября 2015 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

13 февраля 2018 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

12 февраля 2018 г.

Последняя проверка

1 февраля 2018 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 808040017

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться