人工膝関節全置換術に対するエビセルとトラネキサム酸の併用効果

はじめにと背景: 人工膝関節全置換術は、術後の大量の失血と頻繁な輸血の必要性を特徴としています。1 また、感染症や創傷合併症を潜在的に引き起こし、リハビリテーション全体のプロセスを遅らせる可能性がある血腫のリスクも懸念されています。2 術後の出血を減らすことで、可動範囲が改善され、輸血の頻度が減り、関節線維症の発生率が減少するため、人工膝関節全置換術の結果は改善されるでしょう。3 いくつかの研究では、ドレーンの再注入、止血帯、自己血輸血、局所および静脈内抗線溶薬単独、局所フィブリンシーラント単独、単極および双極電気焼灼など、さまざまな血液保存戦略が検討されています。 局所フィブリンシーラント（Evicel®）と抗線溶薬（トラネキサム酸）の併用は、全膝関節形成術を受ける患者の失血を軽減する別のアプローチとなります。 Evicel® は、ヒト由来のトロンビンとフィブリノーゲンで構成されるフィブリン シーラントで、これらが組み合わさって出血部位に安定した血栓を形成します。 Evicel® は、整形外科やその他の専門分野の手術で定期的に使用されています。 ある研究では、人工膝関節全置換術における局所止血剤の使用について報告されています4。 それは、止血のためのフィブリンシーラントの使用と標準的な止血プロトコルを比較し、局所止血剤が術後の失血を減少させ、術後のヘモグロビンレベルを増加させ、結果として術後の輸血の必要性を減少させることを発見した。 トラネキサム酸は、プラスミノーゲン上のフィブリン切断部位を閉塞し、フィブリン血餅の分解を阻害するために局所または静脈内に投与されます。 トラネキサム酸は、整形外科やその他の専門分野の手術でも定期的に使用されています。 研究では、切開前と止血帯解除後にトラネキサム酸を静脈内投与すると、標準的な止血よりも輸血の必要性が減ることがわかっています。5、6

研究の質問/目的: 私たちの施設内人工膝関節全置換術プロトコールにおけるフィブリンシーラントと抗線溶薬の併用は、標準的な止血技術と比較して、術後のドレーン排出量/ヘマトクリット低下/ヘモグロビン低下、または術後の輸血の必要性を減少させますか? 第二の目的は、治療群と対照群の間で、術後の痛み、術後の可動域、肺塞栓症、深部静脈血栓症、手術室への復帰を必要とする創傷合併症などの術後合併症の発生率の違いを測定することです。

研究デザイン：帰無仮説は、人工膝関節全置換術における局所フィブリンシーラントと抗線溶薬の併用は、標準的な止血手段（止血帯と電気焼灼）と比較して、術後の失血量に差が見られないと述べています。 この研究は、選択的一次片側セメント固定膝関節全置換術を受けている患者を対象とした前向きランダム化試験となる。 患者はランダムに 2 つのグループに分けられます。 標準的な止血手段が適用される対照群と、エビセル® (フィブリン封止剤) およびトラネキサム酸 (抗線溶薬) を追加使用して標準的な止血手段が適用される治療群。 すべての手術は 4 人の外科医の間で標準化されます。

対象者: 対象者は、初回人工膝関節全置換術の適応となる外来患者です。 患者は研究に参加したいかどうか尋ねられます。手術に同意できる患者のみが登録されます。 全膝関節置換術の再置換術を受けている患者、クマディンなどの慢性抗血栓薬を服用している血液疾患のある患者、および深部静脈血栓症および/または肺塞栓症の病歴のある患者は除外されます。 Evicel® にはヒト由来の血液製剤が含まれているにもかかわらず、エホバの証人が排除されることはなく、これらの患者には参加の希望の有無に関係なく機会が与えられます。 トラネキサム酸は腎臓から除去されるため、腎障害のある人は除外されます。

研究手順: 参加するすべての外科医は同じプロトコルに従うことになります。 研究に登録すると、年齢、性別、身長、体重を含む患者の人口統計が記録され、暗号化されて保護されたデータベースに保存されます。 適格または同意した患者は、治療を受けるか治療を受けないかのいずれかに 1:1 の比率で無作為に割り当てられます。 ランダム化は、参加する各外科医の治療/非治療のバランスのとれた割り当てを確保するために、外科医によって階層化されます。 ランダム化スキームは、研究統計学者である David Leibelt 博士によって生成および維持されます。 Leibelt 博士は、Bharat Tiwari 氏に、研究クリニックで保管および使用されるランダム化エンベロープのセットを提供します。 ティワリ氏は、これらの封筒を、封筒番号と外科医ごとに、適格な/同意した患者に順番に割り当てます。 。 このプロセス中、ジェイソン・ウォン博士とアンドリュー・シュワルツ氏は失明し、ランダム化割り当てにアクセスできなくなります。 関節形成術を受ける患者の標準である、ヘマトクリットとヘモグロビンを含む術前の血液検査が行われます。 手術当日、患者は術前待機エリアで診察され、研究に参加することに同意するかどうかを再度尋ねられます。 次いで、手術脚に 350 mm Hg の空気圧止血帯を使用して、標準的な内側膝蓋骨傍アプローチで全膝関節形成術を実施します。 すべての外科医は Zimmer インプラントを使用します。 患者が眠らされた後、主治医は患者を治療グループと対照グループのどちらにランダムに割り当てるかを手術チームに通知します。 患者が治療グループの一員である場合、止血帯を膨張させる前に、10 mg/kg 用量のトラネキサム酸が投与されます。 試験用インプラントを取り外し、洗浄/完全に乾燥させた後、2 mL の Evicel® を（大腿骨と脛骨の間の隙間を介して）後方関節包にスプレーします（15 ～ 25 psi の CO2 下で）。 インプラントが所定の位置に配置され、メチルメタクリレートセメントが硬化したら、関節を十分に洗浄し、最後に完全に乾燥させます。 2 mL の Evicel® をピンホールに滴下し、さらに 2 mL の Evicel® を骨組織の露出した端に沿って滴下し、さらに 2 mL の Evicel® を残りのすべての軟組織にスプレーします。 2 分後、止血帯が外され、電気メスが実行されながら、10 mg/kg のトラネキサム酸の 2 回目の投与が行われます。 関節包の閉鎖後、最後の 2 mL の Evicel® が関節切開切開に沿って皮下の軟組織にスプレーされます。 上記の治療プロトコルに加えて、患者は標準的な止血帯プロトコルと電気メスも受けます。 患者が対照群の場合、止血には標準的な止血帯プロトコルと電気メスのみが使用されます。 両方のグループにおいて、その後、自己輸血ドレーンが膝の深層内に配置されます。 その後、ジョイントが閉じられ、標準的な方法でドレスアップされます。 その後、患者は術後麻酔治療室に運ばれます。 術後すぐにヘモグロビンとヘマトクリットのレベルが記録されますが、これは当施設の標準的な方法です。 排水量は 24 時間にわたって記録されます。 標準どおり、ヘモグロビンおよびヘマトクリットのレベルは術後 3 日間記録されます。 輸血および/または合併症 (肺塞栓症、深部静脈血栓症、手術室への復帰を必要とする創傷合併症) および入院期間が (標準プロトコルに従って) 監視され、記録されます。 WOMAC、SF-36、VAS スケールを利用した疼痛スコアは、クリニックでの術後のフォローアップ中に記録されます。 可動域は術後 2 週間および 6 週間で術前の値と比較されます。

監視すべき安全性の結果

肺塞栓症、深部静脈血栓症、手術室への復帰が必要な創傷合併症など、研究に関連する可能性のある合併症は、外科チームによって監視されます。

リスクと利点

潜在的な利点には、周術期の失血量の減少が含まれ、これにより輸血の機会が減少し（コストの削減、感染症とエラーの減少、血清変換の頻度の減少）、関節血腫に続発する痛みの軽減が挙げられます。 この研究はまた、術後のドレーンの使用の必要性を排除すること（コストの削減、感染症の減少、ドレーン合併症の減少、手術室滞在時間の短縮）を目的としています。

エヴィセルはヒト由来のトロンビンとフィブリノーゲンで構成されています。 ヒト血液製剤に対する既知のアレルギーのある患者は、この研究に参加すべきではありません。 また、ヒト由来の血液製剤には、ウイルスや理論的にはクロイツフェルト・ヤコブ病（CJD）病原体などの感染因子を伝染させるリスクがあります。 このリスクは理論的には輸血のリスクと同じです。しかし、エヴィセルの使用によって感染病原体が伝染したという既知の事件はありません。 Evicel は FDA の承認を受けており、整形外科で日常的に使用されています。

トラネキサム酸は凝固促進分子であり、過去に血管内凝固の病歴がある患者には使用すべきではありません。 腎障害のある患者では、トラネキサム酸の投与量を減らす必要があります。 この化合物は、トラネキサム酸に対する既知のアレルギーがある人も避けるべきです。 トラネキサム酸は FDA に承認されており、整形外科を含むさまざまな手術で日常的に使用されています。

データ安全性監視計画

データ安全性監視委員会は、独立した医師のトニー・ワニッチ博士、バーラト・ティワリ氏、ユンタイ・ロー博士で構成されています。 患者数が 50 人および 100 人になった時点で、理事会は以下の基準に基づいて研究を継続するかどうかを決定します。

1. 治療群と対照群の合併症率（深部静脈血栓症、脳血管障害を含む）が有意に異なるかどうか
2. 治療群と対照群の輸血率が有意に異なるかどうか
3. 治療群と対照群の間の排液排出量が有意に異なるかどうか 上記の基準のいずれかが満たされる場合、委員会は主任研究者に通知し、研究を早期に終了するかどうかを決定します。

データ管理と分析:

対策: 測定される主な結果は、導入時から測定される 24 時間の排水量です。 二次測定は、手術の約 2 週間前と手術後の最初の 3 日間に測定される血清ヘモグロビンおよびヘマトクリットのレベルです。 入院期間中の輸血および入院期間も記録されます。 3 つの疼痛スケールから得られたスコアが記録されます: WOMAC (6 か月の術前および術後)、SF-36 (6 か月の術前および術後)、および VAS (術前、術後) 1 日目、2 日目、3 日目、術後訪問 #1 および 2)。 術後 2 週間および 6 週間の可動域を術前と比較します。 すべての測定値は、暗号化され保護されたデータベースに記録されます。

統計分析: 一次 (ドレイン排出量) および二次 (ヘモグロビン/ヘマトクリット) 結果は連続変数です。 介入（エビセル®/トラネキサム酸）の値と標準治療対照群の値がマン・ホイットニー検査と比較されます。 個々の日の測定値と要約測定値 (総排液量および平均ヘモグロビン/ヘマトクリット) の結果は、多重比較用に調整されません。 ただし、同じ測定値と複合測定値の異なる日からの統計的に有意な結果が一致しない場合、タイプ I エラーの可能性が強調されます。 データは正規分布しないと仮定するため、ノンパラメトリック検定であるマン・ホイットニー検定が実行されます。 私たちは、ランダム化により、年齢、性別、人種、BMI などの特性に関してバランスのとれた研究グループが得られることを期待しています。 したがって、層化されたランダム化は不要です。 ただし、2 つの調査アームが合理的にバランスが取れていない場合は、不釣り合いな変数を調整する線形回帰を使用した追加の分析が実行されます。 治療意図分析が実行されます。 統計分析は、ジェイソン・ウォン博士と医学生のアンドリュー・シュワルツによって行われます。 ウォン博士もシュワルツ氏も、無作為化については知らされていないことになる。

サンプルサイズ: 同様の結果を調べ、ドレイン排出量の平均値の真の差異について控えめな推定値を使用した以前の研究に基づいて、24 の差異を検出するには、90% の検出力を得るには 1 グループあたり 50 人の患者が必要で、97% の検出力を得るには 1 グループあたり 150 人の患者が必要です。時間ドレイン出力。

実施計画/スケジュール: 患者は診察室で診察を受け、人工膝関節全置換術が必要な場合には、研究への同意を求めます。 その場で担当外科医が質問にお答えします。 盲目の医師助手が毎日データを収集します。 平均して毎週 15 ～ 20 件の膝関節全置換術が行われます。 データ収集には 3 ～ 6 か月かかる可能性があります。 収集されたデータは、研究に登録された患者を治療する医師のみがアクセスできる、暗号化され保護されたデータベースに保管されます。