Die kombinierte Wirksamkeit von Evicel und Tranexamsäure bei der Knieendoprothetik

Einleitung und Hintergrund: Die totale Knieendoprothetik ist durch einen großen postoperativen Blutverlust und die häufige Notwendigkeit von Bluttransfusionen gekennzeichnet.1 Besorgniserregend ist auch das Risiko von Hämatomen, die möglicherweise zu Infektionen oder Wundkomplikationen führen und den gesamten Rehabilitationsprozess verzögern können.2 Durch die Reduzierung postoperativer Blutungen würden die Ergebnisse der Knieendoprothetik durch eine bessere Bewegungsfreiheit, eine geringere Häufigkeit von Bluttransfusionen und eine geringere Inzidenz von Arthrofibrose verbessert.3 In mehreren Studien wurden verschiedene Blutkonservierungsstrategien untersucht, darunter die Reinfusion von Drainagen, Tourniquets, autologe Bluttransfusionen, topische und intravenöse Antifibrinolytika allein, topische Fibrinkleber allein sowie monopolare und bipolare Elektrokauterisation. Die kombinierte Anwendung eines topischen Fibrinklebers (Evicel®) mit einem Antifibrinolytikum (Tranexamsäure) stellt einen weiteren Ansatz zur Reduzierung des Blutverlusts bei Patienten dar, die sich einer Knieendoprothetik unterziehen. Evicel® ist ein Fibrinkleber, der aus menschlichem Thrombin und Fibrinogen besteht und in Kombination ein stabiles Blutgerinnsel an der Blutungsstelle bildet. Evicel® wird regelmäßig in orthopädischen und anderen Facharztpraxen eingesetzt. In einer Untersuchung wurde über die Verwendung eines topischen blutstillenden Mittels bei der Knieendoprothetik berichtet.4 Es verglich die Verwendung eines Fibrinklebers zur Blutstillung mit Standardprotokollen zur Blutstillung und stellte fest, dass das topische hämostatische Mittel den postoperativen Blutverlust verringerte, die postoperativen Hämoglobinwerte erhöhte und zu einem geringeren Bedarf an postoperativen Bluttransfusionen führte. Tranexamsäure wird topisch oder intravenös verabreicht, um die Fibrinspaltstellen auf Plasminogen zu verschließen und den Abbau von Fibringerinnseln zu hemmen. Tranexamsäure wird auch regelmäßig in orthopädischen und anderen Facharztpraxen eingesetzt. Studien haben gezeigt, dass die intravenöse Gabe von Tranexamsäure vor der Inzision und noch einmal nach der Freigabe des Tourniquets die Notwendigkeit einer Bluttransfusion im Vergleich zur Standardhämostase verringert.5, 6

Forschungsfragen/-ziele: Reduziert die kombinierte Verwendung eines Fibrinklebers und eines Antifibrinolytikums in unserem institutionellen Protokoll zur Knieendoprothetik die postoperative Drainageleistung/den Hämatokritabfall/Hämoglobinabfall oder die Notwendigkeit postoperativer Bluttransfusionen im Vergleich zur Standard-Hämostasetechnik? Sekundäre Ziele werden die Messung der Unterschiede bei den postoperativen Schmerzen, dem postoperativen Bewegungsumfang und den Raten postoperativer Komplikationen sein, einschließlich Lungenembolie, tiefer Venenthrombose und Wundkomplikationen, die eine Rückkehr in den Operationssaal zwischen Behandlungs- und Kontrollgruppe erfordern.

Studiendesign: Die Nullhypothese besagt, dass die kombinierte Verwendung eines topischen Fibrinklebers und eines Antifibrinolytikums bei der Knieendoprothetik keinen Unterschied im Ausmaß des postoperativen Blutverlusts im Vergleich zu den Standardmitteln der Blutstillung (Tourniquet und Elektrokauterisation) zeigt. Bei der Studie handelt es sich um eine prospektive, randomisierte Studie mit Patienten, die sich einer elektiven primären, einseitigen, zementierten Knieendoprothetik unterziehen. Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen eingeteilt. Eine Kontrollgruppe, in der die Standardmittel zur Blutstillung angewendet werden, und eine Behandlungsgruppe, in der die Standardmittel zur Blutstillung unter zusätzlicher Verwendung von Evicel® (einem Fibrinkleber) und Tranexamsäure (einem Antifibrinolytikum) angewendet werden. Alle Operationen werden zwischen vier Chirurgen standardisiert.

Themen: Die Zielgruppe sind Patienten, die in der Ambulanz behandelt werden und für die eine primäre Knieendoprothetik indiziert ist. Die Patienten werden gefragt, ob sie an der Studie teilnehmen möchten. Es werden nur Patienten aufgenommen, die einer Operation zustimmen können. Patienten, die sich einer Knieendoprothetik-Revision unterziehen, und Patienten mit Bluterkrankungen, die chronisch antithrombotische Medikamente wie Coumadin einnehmen, sowie alle Patienten mit tiefer Venenthrombose und/oder Lungenembolie in der Vorgeschichte werden ausgeschlossen. Obwohl Evicel® menschliche Blutprodukte enthält, werden Zeugen Jehovas nicht ausgeschlossen und diese Patienten erhalten die Möglichkeit, unabhängig davon, ob sie teilnehmen möchten oder nicht. Da Tranexamsäure renal ausgeschieden wird, werden Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion ausgeschlossen.

Studienverfahren: Alle teilnehmenden Chirurgen halten sich an dasselbe Protokoll. Bei der Aufnahme in die Studie werden die demografischen Daten des Patienten, einschließlich Alter, Geschlecht, Größe und Gewicht, erfasst und in einer verschlüsselten, geschützten Datenbank gespeichert. Geeignete/einwilligende Patienten werden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhalten entweder eine Behandlung oder keine Behandlung. Die Randomisierung wird nach Chirurgen geschichtet, um eine ausgewogene Zuordnung von Behandlung/Nichtbehandlung bei jedem der teilnehmenden Chirurgen sicherzustellen. Randomisierungsschemata werden von Dr. David Leibelt, dem Studienstatistiker, erstellt und gepflegt. Dr. Leibelt wird Herrn Bharat Tiwari einen Satz Randomisierungsumschläge zur Verfügung stellen, die in der Studienklinik aufbewahrt und verwendet werden. Herr Tiwari wird diese Umschläge der Reihe nach, nach Umschlagnummer und Chirurg, berechtigten/zustimmenden Patienten zuweisen. . Während des Prozesses werden Dr. Jason Wong und Herr Andrew Schwartz verblindet und haben keinen Zugriff auf die Randomisierungsaufgabe. Präoperative Blutuntersuchungen einschließlich Hämatokrit und Hämoglobin werden durchgeführt, ein Standard für Patienten, die sich einer Gelenkendoprothetik unterziehen. Am Tag der Operation werden die Patienten im präoperativen Haltebereich untersucht und erneut gefragt, ob sie mit der Teilnahme an der Studie einverstanden sind. Anschließend wird eine vollständige Knieendoprothetik mit einem standardmäßigen medialen parapatellaren Zugang unter Verwendung eines pneumatischen Tourniquets mit 350 mm Hg am operativen Bein durchgeführt. Alle Chirurgen verwenden Zimmer-Implantate. Nachdem der Patient eingeschläfert wurde, teilt der behandelnde Chirurg dem Operationsteam mit, ob der Patient in die Behandlungs- oder Kontrollgruppe randomisiert wird. Wenn der Patient Teil der Behandlungsgruppe ist, erhält er vor dem Aufblasen des Tourniquets eine Dosis von 10 mg/kg Tranexamsäure. Nach der Entfernung der Probeimplantate und der Spülung/gründlichen Trocknung werden 2 ml Evicel® (unter 15–25 psi CO2) in die hintere Gelenkkapsel (über den Spalt zwischen Femur und Tibia) gesprüht. Sobald die Implantate eingesetzt sind und der Methylmethacrylat-Zement ausgehärtet ist, werden die Gelenke ein letztes Mal ausgiebig gespült und gründlich getrocknet. 2 ml Evicel® werden in Nadellöcher getropft, weitere 2 ml Evicel® werden entlang der freiliegenden Kanten des Knochengewebes getropft und weitere 2 ml Evicel® werden auf das gesamte verbleibende Weichgewebe gesprüht. Nach 2 Minuten wird das Tourniquet gelöst und eine zweite Dosis von 10 mg/kg Tranexamsäure verabreicht, während die Elektrokauterisation durchgeführt wird. Nach dem Verschluss der Gelenkkapsel werden die letzten 2 ml Evicel® entlang der Arthrotomie-Inzision und auf das subkutane Weichgewebe gesprüht. Zusätzlich zum oben genannten Behandlungsprotokoll erhält der Patient auch das Standard-Tourniquet-Protokoll und Elektrokauterisation. Wenn der Patient zur Kontrollgruppe gehört, werden zur Blutstillung nur das Standard-Tourniquet-Protokoll und Elektrokauterisation verwendet. In beiden Gruppen wird dann eine Autotransfusionsdrainage in der tiefen Schicht des Knies platziert. Anschließend wird das Gelenk wie üblich verschlossen und verbunden. Anschließend wird der Patient in die postoperative Anästhesiestation gebracht. Unmittelbar nach der Operation werden die Hämoglobin- und Hämatokritwerte erfasst, eine Standardpraxis in unserer Einrichtung. Die Entleerungsleistung wird über einen Zeitraum von 24 Stunden aufgezeichnet. Standardmäßig werden die Hämoglobin- und Hämatokritwerte für die drei Tage nach der Operation aufgezeichnet. Alle Transfusionen und/oder Komplikationen (Lungenembolie, tiefe Venenthrombose und Wundkomplikationen, die eine Rückkehr in den Operationssaal erfordern) sowie die Aufenthaltsdauer werden überwacht (gemäß Standardprotokoll) und aufgezeichnet. Schmerzwerte unter Verwendung der WOMAC-, SF-36- und VAS-Skalen werden während der postoperativen Nachuntersuchung in der Klinik aufgezeichnet. Der Bewegungsumfang wird zwei und sechs Wochen nach der Operation mit den präoperativen Werten verglichen.

Zu überwachende Sicherheitsergebnisse

Mögliche mit der Studie verbundene Komplikationen wie Lungenembolie, tiefe Venenthrombose und Wundkomplikationen, die eine Rückkehr in den Operationssaal erfordern, werden vom Operationsteam überwacht.

Risiken und Vorteile

Zu den potenziellen Vorteilen gehören ein verringerter perioperativer Blutverlust, der die Wahrscheinlichkeit einer Bluttransfusion sukzessive verringern würde (geringere Kosten, weniger Infektionen und Fehler und weniger häufige Serokonversion) sowie geringere Schmerzen infolge eines Gelenkhämatoms. Diese Studie zielt auch darauf ab, die Notwendigkeit einer postoperativen Drainagenutzung zu eliminieren (geringere Kosten, weniger Infektionen, weniger Drainagekomplikationen und weniger Zeit im Operationssaal).

Evicel besteht aus menschlichem Thrombin und Fibrinogen. Patienten mit bekannten Allergien gegen menschliche Blutprodukte sollten nicht an dieser Studie teilnehmen. Außerdem besteht bei den menschlichen Blutprodukten das Risiko, dass sie Infektionserreger wie Viren und theoretisch auch den Erreger der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJD) übertragen. Dieses Risiko entspricht theoretisch dem Risiko einer Bluttransfusion; Es sind jedoch KEINE Vorfälle bekannt, bei denen durch die Verwendung von Evicel Infektionserreger übertragen wurden. Evicel ist von der FDA zugelassen und wird routinemäßig in der orthopädischen Chirurgie eingesetzt.

Tranexamsäure ist ein gerinnungsförderndes Molekül, das bei Patienten mit einer Vorgeschichte von intravaskulärer Gerinnung nicht angewendet werden sollte. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosierung von Tranexamsäure reduziert werden. Die Verbindung sollte auch bei Personen mit bekannten Allergien gegen Tranexamsäure vermieden werden. Tranexamsäure ist von der FDA zugelassen und wird routinemäßig in einer Vielzahl von Operationen, einschließlich der Orthopädie, eingesetzt

Plan zur Datensicherheitsüberwachung

Ein Gremium zur Überwachung der Datensicherheit besteht aus einem unabhängigen Arzt, Dr. Tony Wanich, Herrn Bharat Tiwari und Dr. Yungtai Lo. Bei 50 und 100 Patienten entscheidet der Vorstand anhand der folgenden Kriterien, ob die Studie fortgesetzt werden soll oder nicht:

1. ob die Komplikationsraten (einschließlich tiefer Venenthrombose, zerebrovaskuläre Unfälle) zwischen der Behandlungsgruppe und der Kontrollgruppe signifikant unterschiedlich sind oder nicht
2. ob die Transfusionsraten zwischen der Behandlungsgruppe und der Kontrollgruppe signifikant unterschiedlich sind oder nicht
3. ob die Drainageleistung zwischen der Behandlungsgruppe und der Kontrollgruppe signifikant unterschiedlich ist oder nicht. Wenn eines der oben genannten Kriterien erfüllt ist, informiert der Vorstand den Hauptprüfer und entscheidet darüber, ob die Studie vorzeitig abgebrochen werden sollte oder nicht.

Datenmanagement und -analyse:

Maßnahmen: Das primäre gemessene Ergebnis ist die 24-Stunden-Entwässerungsleistung, die ab dem Zeitpunkt ihrer Einführung gemessen wird. Sekundäre Maßnahmen sind die Serum-Hämoglobin- und Hämatokritwerte, die etwa zwei Wochen vor der Operation und jeweils in den ersten drei Tagen nach der Operation gemessen werden. Transfusionen während der gesamten Aufenthaltsdauer und die Dauer des Krankenhausaufenthalts werden ebenfalls aufgezeichnet. Es werden Ergebnisse aus drei Schmerzskalen aufgezeichnet: WOMAC (Präoperation und Postoperation nach 6 Monaten), SF-36 (Präoperation und Postoperation nach 6 Monaten) und VAS (Präoperation, Postoperation). Tag Nr. 1, 2, 3, Post-OP-Besuch Nr. 1 und 2). Der Bewegungsbereich zwei und sechs Wochen nach der Operation wird mit dem präoperativen Bereich verglichen. Alle Messungen werden in einer verschlüsselten und geschützten Datenbank aufgezeichnet.

Statistische Analyse: Die primären (Drain-Output) und sekundären (Hämoglobin/Hämatokrit) Ergebnisse sind kontinuierliche Variablen. Werte für die Intervention (Evicel®/Tranexamsäure) und die Standard-Pflegekontrollgruppen werden mit dem Mann-Whitney-Test verglichen. Die Ergebnisse für einzelne Tagesmessungen und die zusammenfassenden Messungen (Gesamtdrainage und durchschnittlicher Hämoglobin/Hämatokrit) werden für mehrere Vergleiche nicht angepasst. Wenn jedoch statistisch signifikante Ergebnisse an verschiedenen Tagen derselben Messung und der zusammengesetzten Messung nicht konsistent sind, wird die Möglichkeit eines Fehlers vom Typ I betont. Wir gehen davon aus, dass die Daten nicht normalverteilt sind und führen daher einen nichtparametrischen Test, den Mann-Whitney-Test, durch. Wir gehen davon aus, dass unsere Randomisierung zu ausgewogenen Studiengruppen in Bezug auf Merkmale wie Alter, Geschlecht, Rasse und BMI führt. Daher ist eine stratifizierte Randomisierung nicht erforderlich. Wenn die beiden Studienarme jedoch nicht einigermaßen ausgeglichen sind, werden zusätzliche Analysen unter Verwendung einer linearen Regression zur Anpassung etwaiger unausgeglichener Variablen durchgeführt. Es werden Absichtsanalysen zur Behandlung durchgeführt. Statistische Analysen werden von Dr. Jason Wong und dem Medizinstudenten Andrew Schwartz durchgeführt. Sowohl Dr. Wong als auch Herr Schwartz werden über die Randomisierung nicht informiert.

Stichprobengröße: Basierend auf früheren Studien, die sich mit ähnlichen Ergebnissen befassten und eine konservative Schätzung für den tatsächlichen Unterschied der Mittelwerte der Drainageleistung verwendeten, benötigen wir 50 Patienten pro Gruppe für 90 % Power und 150 Patienten pro Gruppe für 97 % Power, um einen Unterschied in 24 zu erkennen Stundenablaufleistung.

Implementierungsplan/Zeitplan: Die Patienten werden in der Praxis untersucht und bei Indikation für eine Knieendoprothetik werden wir um Zustimmung für die Studie bitten. Die behandelnden Chirurgen werden zu diesem Zeitpunkt alle Fragen beantworten. Ein verblindeter Arzthelfer sammelt täglich Daten. Pro Woche werden durchschnittlich 15–20 Knieendoprothesen durchgeführt. Die Datenerfassung wird voraussichtlich 3-6 Monate dauern. Die gesammelten Daten werden in einer verschlüsselten und geschützten Datenbank gespeichert, auf die nur die Ärzte zugreifen können, die die an der Studie teilnehmenden Patienten betreuen.