A eficácia combinada de Evicel e ácido tranexâmico na artroplastia total do joelho

Introdução e Contexto: A artroplastia total do joelho é caracterizada por uma grande perda de sangue no pós-operatório e necessidade frequente de transfusões de sangue.1 Também é preocupante o risco de hematomas, que podem potencialmente levar a infecções ou complicações da ferida e atrasar o processo geral de reabilitação.2 Ao reduzir o sangramento pós-operatório, os resultados da artroplastia total do joelho seriam melhorados por uma melhor amplitude de movimento, menor frequência de transfusão de sangue e menor incidência de artrofibrose.3 Vários estudos analisaram diferentes estratégias de conservação de sangue, incluindo reinfusão de drenos, torniquetes, transfusões de sangue autólogo, antifibrinolítico tópico e intravenoso sozinho, selante de fibrina tópico sozinho e eletrocautério monopolar e bipolar. O uso combinado de um selante de fibrina tópico (Evicel®) com um antifibrinolítico (ácido tranexâmico) representa outra abordagem para reduzir a perda sanguínea em pacientes submetidos à artroplastia total do joelho. Evicel® é um selante de fibrina que consiste em trombina e fibrinogênio de origem humana que funcionam em combinação para formar um coágulo sanguíneo estável no local do sangramento. Evicel® é usado regularmente em cirurgias ortopédicas e outras subespecialidades. Uma investigação relatou o uso de um agente hemostático tópico na artroplastia total do joelho.4 Ele comparou o uso de um selante de fibrina para hemostasia com protocolos de hemostasia padrão e descobriu que o agente hemostático tópico diminuiu a perda de sangue pós-operatória, aumentou os níveis de hemoglobina pós-operatória e resultou em uma diminuição na necessidade de transfusão de sangue pós-operatória. O ácido tranexâmico é administrado por via tópica ou intravenosa para ocluir os locais de clivagem da fibrina no plasminogênio e inibir a quebra dos coágulos de fibrina. O ácido tranexâmico também é usado regularmente em cirurgias ortopédicas e outras subespecialidades. Estudos descobriram que a dosagem intravenosa de ácido tranexâmico antes da incisão e novamente após a liberação do torniquete reduz a necessidade de transfusão de sangue em relação à hemostasia padrão.5, 6

Questões/Objetivos de pesquisa: O uso combinado de um selante de fibrina e um antifibrinolítico em nosso protocolo institucional de artroplastia total de joelho diminui a drenagem pós-operatória/queda de hematócrito/queda de hemoglobina ou a necessidade de transfusões sanguíneas pós-operatórias em comparação com a técnica de hemostasia padrão? Os objetivos secundários serão medir as diferenças na dor pós-operatória, amplitude de movimento pós-operatória e taxas de complicações pós-operatórias, incluindo embolia pulmonar, trombose venosa profunda e complicações da ferida que requerem um retorno à sala de cirurgia entre os grupos de tratamento e controle.

Desenho do estudo: A hipótese nula afirma que o uso combinado de um selante de fibrina tópico e um antifibrinolítico na artroplastia total do joelho não mostrará diferença na quantidade de perda sanguínea pós-operatória em comparação com os meios padrão de hemostasia (torniquete e eletrocauterização). O estudo será um estudo prospectivo randomizado com pacientes submetidos a artroplastia total de joelho cimentada primária, unilateral e eletiva. Os pacientes serão divididos aleatoriamente em dois grupos. Um grupo controle, no qual será aplicado o meio padrão de hemostasia e um grupo tratamento, no qual será aplicado o meio padrão de hemostasia com o uso adicional de Evicel® (selante de fibrina) e ácido tranexâmico (antifibrinolítico). Todas as operações serão padronizadas entre quatro cirurgiões.

Sujeitos: A população-alvo são os pacientes atendidos no ambulatório com indicação para artroplastia total primária do joelho. Os pacientes serão questionados se gostariam de participar do estudo; apenas pacientes capazes de consentir com a cirurgia serão incluídos. Serão excluídos pacientes submetidos a revisões de artroplastia total de joelho e pacientes com distúrbios sanguíneos, em uso crônico de medicação antitrombótica como Coumadin e quaisquer pacientes com histórico de trombose venosa profunda e/ou embolia pulmonar. Apesar de Evicel® conter produtos derivados de sangue humano, as Testemunhas de Jeová não serão excluídas e será dada a esses pacientes a oportunidade de participarem ou não. Como o ácido tranexâmico é eliminado por via renal, os indivíduos com insuficiência renal serão excluídos.

Procedimentos do estudo: Todos os cirurgiões participantes seguirão o mesmo protocolo. Após a inscrição no estudo, os dados demográficos do paciente, incluindo idade, sexo, altura e peso, serão registrados e armazenados em um banco de dados criptografado e protegido. Os pacientes elegíveis / consentidos serão randomizados em uma proporção de 1:1 para receber tratamento ou não tratamento. A randomização será estratificada por cirurgião para garantir uma atribuição equilibrada de tratamento/não tratamento em cada um dos cirurgiões participantes. Os esquemas de randomização serão gerados e mantidos pelo Dr. David Leibelt, o estatístico do estudo. O Dr. Leibelt fornecerá ao Sr. Bharat Tiwari um conjunto de envelopes de randomização para serem armazenados e usados ​​na clínica do estudo. O Sr. Tiwari atribuirá esses envelopes em ordem sequencial, por número de envelope e cirurgião, para pacientes elegíveis/consensantes. . Durante o processo, o Dr. Jason Wong e o Sr. Andrew Schwartz ficarão cegos e não terão acesso à atribuição de randomização. Serão realizados exames de sangue pré-operatórios, incluindo hematócrito e hemoglobina, um padrão para pacientes submetidos a artroplastia articular. No dia da cirurgia, os pacientes serão atendidos na sala de espera pré-operatória e novamente questionados se concordam em participar do estudo. A artroplastia total do joelho será então realizada com uma abordagem parapatelar medial padrão usando um torniquete pneumático de 350 mm Hg na perna operada. Todos os cirurgiões usarão implantes Zimmer. Depois que o paciente for colocado para dormir, o cirurgião assistente informará à equipe operacional se o paciente foi randomizado para o grupo de tratamento ou controle. Se o paciente fizer parte do grupo de tratamento, receberá uma dose de 10 mg/kg de ácido tranexâmico antes da insuflação do torniquete. Após a remoção dos implantes de teste e irrigação/secagem completa, 2 mL de Evicel® serão pulverizados (abaixo de 15-25 psi de CO2) na cápsula articular posterior (através do espaço entre o fêmur e a tíbia). Uma vez que os implantes estejam colocados e o cimento de metilmetacrilato esteja curado, as juntas serão irrigadas abundantemente e secas completamente pela última vez. 2 mL de Evicel® serão pingados em orifícios, outros 2 mL de Evicel® serão pingados ao longo das bordas expostas do tecido ósseo e 2 mL adicionais de Evicel® serão pulverizados em todos os tecidos moles restantes. Após 2 minutos, o torniquete será liberado e uma segunda dose de ácido tranexâmico 10 mg/kg será administrada enquanto o eletrocautério estiver sendo realizado. Após o fechamento da cápsula articular, 2 mL finais de Evicel® serão borrifados ao longo da incisão da artrotomia e no tecido mole subcutâneo. Além do protocolo de tratamento mencionado acima, o paciente também receberá o protocolo padrão de torniquete e eletrocautério. Se o paciente estiver no grupo controle, o protocolo padrão de torniquete e apenas eletrocautério serão usados ​​para hemostasia. Em ambos os grupos, um dreno de autotransfusão será colocado na camada profunda do joelho. A junta será então fechada e vestida da maneira padrão. O paciente será então levado para a unidade de cuidados anestésicos pós-operatórios. Os níveis de hemoglobina e hematócrito no pós-operatório imediato serão registrados, uma prática padrão em nossa instituição. A saída de drenagem será registrada durante um período de 24 horas. Como é padrão, os níveis de hemoglobina e hematócrito serão registrados nos três dias de pós-operatório. Quaisquer transfusões e/ou complicações (embolia pulmonar, trombose venosa profunda e complicações da ferida que exijam retorno à sala de cirurgia) e tempo de internação serão monitorados (de acordo com o protocolo padrão) e registrados. Os escores de dor utilizando as escalas WOMAC, SF-36 e VAS serão registrados durante o acompanhamento pós-operatório na clínica. A amplitude de movimento será comparada aos valores pré-operatórios em duas e seis semanas de pós-operatório.

Resultados de segurança a serem monitorados

As possíveis complicações associadas ao estudo, como embolia pulmonar, trombose venosa profunda e complicações da ferida que exijam retorno à sala de cirurgia, serão monitoradas pela equipe cirúrgica.

Riscos e Benefícios

Os potenciais benefícios incluem diminuição da perda sanguínea perioperatória, o que diminuiria sequencialmente a chance de transfusão de sangue (custos menores, menos infecções e erros e soroconversão menos frequente) e diminuição da dor secundária ao hematoma articular. Este estudo também visa eliminar a necessidade de uso de dreno pós-operatório (menor custo, menos infecções, menos complicações do dreno e menos tempo na sala de cirurgia).

Evicel consiste em trombina e fibrinogênio de origem humana. Pacientes com alergias conhecidas a produtos derivados de sangue humano não devem participar deste estudo. Além disso, os produtos sanguíneos derivados de humanos apresentam um risco de transmissão de agentes infecciosos, como vírus e, teoricamente, o agente da doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD). Este risco é teoricamente igual ao risco de uma transfusão de sangue; no entanto, não houve nenhum incidente conhecido de agente infeccioso transmitido pelo uso de Evicel. Evicel é aprovado pela FDA e usado rotineiramente em cirurgia ortopédica.

O ácido tranexâmico é uma molécula pró-coagulante que não deve ser usada em pacientes com histórico médico de coagulação intravascular. A dosagem de ácido tranexâmico deve ser reduzida em pacientes com insuficiência renal. O composto também deve ser evitado em pessoas com alergias conhecidas ao ácido tranexâmico. O ácido tranexâmico é aprovado pela FDA e usado rotineiramente em uma variedade de cirurgias, incluindo ortopedia

Plano de monitoramento de segurança de dados

Um conselho de monitoramento de segurança de dados consiste em um médico independente, Dr. Tony Wanich, Sr. Bharat Tiwari e Dr. Yungtai Lo. Na marca de 50 e 100 pacientes, o conselho decidirá com base nos seguintes critérios e decidirá se o estudo deve ou não continuar:

1. se as taxas de complicações (incluindo trombose venosa profunda, acidentes vasculares cerebrais) entre o grupo de tratamento e o grupo de controle são significativamente diferentes
2. se as taxas de transfusão entre o grupo de tratamento e o grupo de controle são significativamente diferentes
3. se a saída do dreno entre o grupo de tratamento e o grupo de controle é significativamente diferente Se algum dos critérios acima for atendido, o conselho informará o investigador principal e decidirá se o estudo deve ou não ser encerrado antecipadamente.

Gerenciamento e análise de dados:

Medidas: O resultado primário medido será a saída do dreno de 24 horas, que será medido a partir do momento em que é introduzido. As medidas secundárias serão os níveis séricos de hemoglobina e hematócrito medidos aproximadamente 2 semanas antes da cirurgia e cada um dos três primeiros dias após a cirurgia. As transfusões durante a internação e o tempo de internação também serão registradas. Serão registradas as pontuações obtidas em 3 escalas de dor: WOMAC (Pré-operatório e Pós-operatório aos 6 meses), SF-36 (Pré-operatório e Pós-operatório aos 6 meses) e VAS (Pré-operatório, Pós-operatório dia # 1, 2, 3, visita pós-operatória # 1 e 2). A amplitude de movimento em duas e seis semanas de pós-operatório será comparada com a amplitude pré-operatória. Todas as medições serão registradas em um banco de dados criptografado e protegido.

Análise estatística: Os resultados primários (débito do dreno) e secundários (hemoglobina/hematócrito) são variáveis ​​contínuas. Os valores dos grupos intervenção (Evicel®/ácido tranexâmico) e controle padrão de atendimento serão comparados com o teste de Mann-Whitney. Os resultados das medidas diárias individuais e das medidas resumidas (drenagem total e média de hemoglobina/hematócrito) não serão ajustados para comparações múltiplas. No entanto, se algum resultado estatisticamente significativo de dias diferentes da mesma medida e da medida composta não for consistente, a possibilidade de erro tipo I será enfatizada. Assumiremos que os dados não serão normalmente distribuídos e, portanto, um teste não paramétrico, o teste de Mann Whitney, será realizado. Esperamos que nossa randomização resulte em grupos de estudo equilibrados em relação a características como idade, sexo, raça e IMC. Portanto, a randomização estratificada é desnecessária. No entanto, se os dois braços do estudo não estiverem razoavelmente equilibrados, serão realizadas análises adicionais usando o ajuste de regressão linear para quaisquer variáveis ​​desequilibradas. Serão realizadas análises de intenção de tratar. As análises estatísticas serão concluídas pelo Dr. Jason Wong e pelo estudante de medicina, Andrew Schwartz. Tanto o Dr. Wong quanto o Sr. Schwartz serão cegos sobre a randomização.

Tamanho da amostra: com base em estudos anteriores que observaram resultados semelhantes e usaram uma estimativa conservadora para a diferença real das médias de saída do dreno, precisamos de 50 pacientes por grupo para poder de 90% e 150 pacientes por grupo para poder de 97% para detectar uma diferença em 24 saída de dreno hora.

Plano/Cronograma de Implementação: Os pacientes serão atendidos no consultório e, se houver indicação de artroplastia total do joelho, solicitaremos o consentimento para o estudo. Os cirurgiões presentes responderão a qualquer pergunta naquele momento. Um médico assistente cego coletará dados diariamente. Uma média de 15-20 artroplastias totais do joelho são feitas a cada semana. A coleta de dados provavelmente levará de 3 a 6 meses. Os dados coletados serão mantidos em um banco de dados criptografado e protegido, acessível apenas aos médicos que cuidam dos pacientes incluídos no estudo.