L'efficacia combinata di Evicel e acido tranexamico sull'artroplastica totale del ginocchio

Introduzione e background: l'artroplastica totale del ginocchio è caratterizzata da una grande quantità di perdita di sangue postoperatoria e dalla frequente necessità di trasfusioni di sangue.1 Desta preoccupazione anche il rischio di ematomi che possono potenzialmente portare a infezioni o complicanze della ferita e ritardare l'intero processo di riabilitazione.2 Riducendo il sanguinamento postoperatorio, i risultati dell'artroplastica totale del ginocchio sarebbero migliorati da una migliore mobilità, una minore frequenza di trasfusioni di sangue e una minore incidenza di artrofibrosi.3 Diversi studi hanno esaminato diverse strategie di conservazione del sangue tra cui la reinfusione di drenaggi, lacci emostatici, trasfusioni di sangue autologo, antifibrinolitico topico ed endovenoso da solo, sigillante di fibrina topico da solo ed elettrocauterizzazione monopolare e bipolare. L'uso combinato di un sigillante di fibrina topico (Evicel®) con un antifibrinolitico (acido tranexamico) rappresenta un altro approccio per ridurre la perdita di sangue nei pazienti sottoposti ad artroplastica totale del ginocchio. Evicel® è un sigillante di fibrina costituito da trombina di origine umana e fibrinogeno che lavorano in combinazione per formare un coagulo di sangue stabile nel sito di sanguinamento. Evicel® viene regolarmente utilizzato negli interventi chirurgici ortopedici e di altre specialità secondarie. Uno studio ha riportato l'uso di un agente emostatico topico nell'artroplastica totale del ginocchio.4 Ha confrontato l'uso di un sigillante di fibrina per l'emostasi con i protocolli di emostasi standard e ha scoperto che l'agente emostatico topico riduceva la perdita di sangue postoperatoria, aumentava i livelli di emoglobina postoperatoria e determinava una diminuzione della necessità di trasfusioni di sangue postoperatorie. L'acido tranexamico viene somministrato per via topica o per via endovenosa per occludere i siti di scissione della fibrina sul plasminogeno e inibire la rottura dei coaguli di fibrina. L'acido tranexamico è anche regolarmente utilizzato negli interventi chirurgici ortopedici e di altre specialità. Gli studi hanno rilevato che la somministrazione endovenosa di acido tranexamico prima dell'incisione e nuovamente dopo il rilascio del laccio emostatico riduce la necessità di trasfusioni di sangue rispetto all'emostasi standard.5, 6

Domande/obiettivi della ricerca: L'uso combinato di un sigillante di fibrina e di un antifibrinolitico nel nostro protocollo istituzionale di artroplastica totale del ginocchio riduce la produzione di drenaggio postoperatorio/calo di ematocrito/calo di emoglobina o la necessità di trasfusioni di sangue postoperatorie rispetto alla tecnica di emostasi standard? Obiettivi secondari saranno misurare le differenze nel dolore postoperatorio, nel range di movimento postoperatorio e nei tassi di complicanze postoperatorie tra cui embolia polmonare, trombosi venosa profonda e complicanze della ferita che richiedono un ritorno in sala operatoria tra il gruppo di trattamento e quello di controllo.

Disegno dello studio: l'ipotesi nulla afferma che l'uso combinato di un sigillante di fibrina topico e di un antifibrinolitico nell'artroplastica totale del ginocchio non mostrerà alcuna differenza nella quantità di perdita di sangue postoperatoria rispetto ai mezzi standard di emostasi (laccio emostatico ed elettrocauterizzazione). Lo studio sarà uno studio prospettico randomizzato con pazienti sottoposti a protesi totale di ginocchio cementata primaria, monolaterale elettiva. I pazienti saranno divisi casualmente in due gruppi. Un gruppo di controllo, in cui verranno applicati i mezzi standard di emostasi e un gruppo di trattamento, in cui verranno applicati i mezzi standard di emostasi con l'uso aggiuntivo di Evicel® (un sigillante di fibrina) e acido tranexamico (un antifibrinolitico). Tutte le operazioni saranno standardizzate tra quattro chirurghi.

Soggetti: la popolazione target è rappresentata dai pazienti visitati in ambulatorio che sono indicati per l'artroplastica totale primaria del ginocchio. Ai pazienti verrà chiesto se desiderano partecipare allo studio; verranno arruolati solo i pazienti in grado di acconsentire all'intervento chirurgico. Saranno esclusi i pazienti sottoposti a revisioni di artroplastica totale del ginocchio ei pazienti con patologie ematiche, in trattamento cronico con farmaci antitrombotici come Coumadin e tutti i pazienti con anamnesi di trombosi venosa profonda e/o embolia polmonare. Nonostante Evicel® contenga emoderivati ​​di origine umana, i Testimoni di Geova non saranno esclusi ea questi pazienti verrà data l'opportunità di partecipare o meno. Poiché l'acido tranexamico viene eliminato per via renale, saranno esclusi gli individui con compromissione renale.

Procedure dello studio: tutti i chirurghi partecipanti aderiranno allo stesso protocollo. Al momento dell'iscrizione allo studio, i dati demografici del paziente inclusi età, sesso, altezza, peso verranno registrati e archiviati in un database crittografato e protetto. I pazienti idonei / consenzienti saranno randomizzati in un rapporto 1: 1 per ricevere il trattamento o il non trattamento. La randomizzazione sarà stratificata per chirurgo per garantire un'assegnazione equilibrata di trattamento / non trattamento in ciascuno dei chirurghi partecipanti. Gli schemi di randomizzazione saranno generati e mantenuti dal Dr. David Leibelt, lo statistico dello studio. Il Dr. Leibelt fornirà al Sig. Bharat Tiwari una serie di buste per la randomizzazione da conservare e utilizzare nella clinica dello studio. Il signor Tiwari assegnerà queste buste in ordine sequenziale, per numero di busta e chirurgo, ai pazienti idonei/consenzienti. . Durante il processo, il Dr. Jason Wong e il Sig. Andrew Schwartz saranno accecati e non avranno accesso all'assegnazione della randomizzazione. Verranno eseguite analisi del sangue preoperatorie tra cui ematocrito ed emoglobina, uno standard per i pazienti sottoposti ad artroplastica articolare. Il giorno dell'intervento, i pazienti saranno visitati nell'area di attesa preoperatoria e verrà nuovamente chiesto se acconsentono a prendere parte allo studio. L'artroplastica totale del ginocchio verrà quindi eseguita con un approccio pararotuleo mediale standard utilizzando un laccio emostatico pneumatico da 350 mm Hg sulla gamba operata. Tutti i chirurghi utilizzeranno gli impianti Zimmer. Dopo che il paziente è stato messo a dormire, il chirurgo curante informerà il team operativo se il paziente è randomizzato nel gruppo di trattamento o di controllo. Se il paziente fa parte del gruppo di trattamento, riceverà una dose di 10 mg/kg di acido tranexamico prima del gonfiaggio del laccio emostatico. Dopo la rimozione degli impianti di prova e l'irrigazione/asciugatura completa, verranno spruzzati 2 ml di Evicel® (a meno di 15-25 psi di CO2) nella capsula articolare posteriore (attraverso lo spazio tra femore e tibia). Una volta che gli impianti sono in posizione e il cemento metilmetacrilato è indurito, le articolazioni saranno irrigate abbondantemente e asciugate accuratamente per l'ultima volta. 2 mL di Evicel® verranno gocciolati nei forellini, altri 2 mL di Evicel® verranno gocciolati lungo i bordi esposti del tessuto osseo e altri 2 mL di Evicel® verranno spruzzati su tutti i tessuti molli rimanenti. Dopo 2 minuti, il laccio emostatico verrà rilasciato e verrà somministrata una seconda dose di 10 mg/kg di acido tranexamico durante l'esecuzione dell'elettrocauterizzazione. Dopo la chiusura della capsula articolare, verranno spruzzati gli ultimi 2 mL di Evicel® lungo l'incisione dell'artrotomia e sul tessuto molle sottocutaneo. Oltre al protocollo di trattamento sopra menzionato, il paziente riceverà anche il protocollo standard del laccio emostatico e l'elettrocauterizzazione. Se il paziente è nel gruppo di controllo, per l'emostasi verrà utilizzato solo il protocollo standard del laccio emostatico e l'elettrocauterizzazione. In entrambi i gruppi, verrà quindi posizionato un drenaggio per autotrasfusione all'interno dello strato profondo del ginocchio. Il giunto verrà quindi chiuso e rivestito in modo standard. Il paziente verrà quindi portato all'unità di cura dell'anestesia postoperatoria. Verranno registrati i livelli di emoglobina ed ematocrito postoperatori immediati, una pratica standard presso il nostro istituto. L'uscita di scarico verrà registrata per un periodo di 24 ore. Come di consueto, i livelli di emoglobina ed ematocrito verranno registrati per i tre giorni successivi all'intervento. Eventuali trasfusioni e/o complicanze (embolia polmonare, trombosi venosa profonda, complicanze della ferita che richiedano il rientro in sala operatoria) e la durata della degenza saranno monitorate (secondo protocollo standard) e registrate. I punteggi del dolore utilizzando le scale WOMAC, SF-36 e VAS verranno registrati durante il follow-up postoperatorio in clinica. Il range di movimento sarà confrontato con i valori preoperatori a due e sei settimane dopo l'intervento.

Risultati di sicurezza da monitorare

Le potenziali complicanze associate allo studio come embolia polmonare, trombosi venosa profonda e complicanze della ferita che richiedono un ritorno in sala operatoria saranno monitorate dall'équipe chirurgica.

Rischi e benefici

I potenziali benefici includono una diminuzione della perdita di sangue perioperatoria, che ridurrebbe in sequenza la possibilità di trasfusioni di sangue (costi inferiori, meno infezioni ed errori e sieroconversione meno frequente) e diminuzione del dolore secondario all'ematoma articolare. Questo studio mira anche a eliminare la necessità dell'uso del drenaggio post-operatorio (costo inferiore, meno infezioni, meno complicanze del drenaggio e meno tempo in sala operatoria).

Evicel è costituito da trombina e fibrinogeno di derivazione umana. I pazienti con allergie note ai prodotti del sangue umano non dovrebbero partecipare a questo studio. Inoltre, i prodotti ematici di origine umana comportano il rischio di trasmettere agenti infettivi come virus e, teoricamente, l'agente della malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD). Questo rischio è teoricamente uguale al rischio di una trasfusione di sangue; tuttavia, NON si sono verificati casi noti di trasmissione di agenti infettivi dall'uso di Evicel. Evicel è approvato dalla FDA e utilizzato di routine nella chirurgia ortopedica.

L'acido tranexamico è una molecola pro-coagulante che non deve essere utilizzata in pazienti con una storia medica pregressa di coagulazione intravascolare. Il dosaggio di acido tranexamico deve essere ridotto in un paziente con insufficienza renale. Il composto dovrebbe anche essere evitato in quelli con allergie note all'acido tranexamico. L'acido tranexamico è approvato dalla FDA e utilizzato abitualmente in una varietà di interventi chirurgici, inclusa l'ortopedia

Piano di monitoraggio della sicurezza dei dati

Un comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati è composto da un medico indipendente, il dottor Tony Wanich, il signor Bharat Tiwari e il dottor Yungtai Lo. Al punteggio di 50 e 100 pazienti, il consiglio deciderà in base ai seguenti criteri e deciderà se lo studio debba essere continuato o meno:

1. se i tassi di complicanze (inclusi trombosi venosa profonda, incidenti cerebrovascolari) tra il gruppo di trattamento e il gruppo di controllo sono significativamente differenti
2. se i tassi di trasfusione tra il gruppo di trattamento e il gruppo di controllo sono significativamente differenti
3. se l'output di drenaggio tra il gruppo di trattamento e il gruppo di controllo è significativamente diverso Se uno qualsiasi dei criteri di cui sopra è soddisfatto, il consiglio informerà il ricercatore principale e deciderà se lo studio debba essere interrotto o meno in anticipo.

Gestione e analisi dei dati:

Misure: l'esito primario misurato sarà l'uscita di scarico di 24 ore che verrà misurata dal momento in cui viene introdotta. Le misure secondarie saranno i livelli sierici di emoglobina e di ematocrito misurati circa 2 settimane prima dell'intervento e ciascuno dei primi tre giorni dopo l'intervento. Verranno registrate anche le trasfusioni per tutta la durata della degenza e la durata della degenza ospedaliera. Verranno registrati i punteggi ottenuti da 3 scale del dolore: WOMAC (Pre-op e Post-op a 6 mesi), SF-36 (Pre-op e Post-op a 6 mesi) e VAS (Pre-op, Post-op giorno n. 1, 2, 3, visita post-operatoria n. 1 e 2). Il range di movimento a due e sei settimane dopo l'intervento sarà confrontato con il range preoperatorio. Tutte le misurazioni verranno registrate in un database crittografato e protetto.

Analisi statistica: gli esiti primari (drenaggio) e secondari (emoglobina/ematocrito) sono variabili continue. I valori per l'intervento (Evicel®/acido tranexamico) e lo standard dei gruppi di controllo di cura saranno confrontati con il test di Mann-Whitney. I risultati per le misure giornaliere individuali e le misure di riepilogo (drenaggio totale ed emoglobina/ematocrito medi) non saranno aggiustati per confronti multipli. Tuttavia, se eventuali risultati statisticamente significativi di giorni diversi della stessa misurazione e della misurazione composita non sono coerenti, verrà sottolineata la possibilità di errore di tipo I. Assumeremo che i dati non saranno distribuiti normalmente e quindi verrà eseguito un test non parametrico, il test di Mann Whitney. Ci aspettiamo che la nostra randomizzazione si traduca in gruppi di studio equilibrati per quanto riguarda caratteristiche come età, sesso, razza e indice di massa corporea. Pertanto la randomizzazione stratificata non è necessaria. Tuttavia, se i due bracci dello studio non sono ragionevolmente bilanciati, verranno eseguite ulteriori analisi utilizzando la regressione lineare aggiustando per eventuali variabili non bilanciate. Verranno eseguite analisi dell'intenzione di trattare. Le analisi statistiche saranno completate dal dottor Jason Wong e dallo studente di medicina Andrew Schwartz. Sia il dottor Wong che il signor Schwartz saranno accecati dalla randomizzazione.

Dimensione del campione: sulla base di studi precedenti che esaminano risultati simili e utilizzando una stima prudente per la vera differenza delle medie di uscita del drenaggio, abbiamo bisogno di 50 pazienti per gruppo per il 90% di potenza e 150 pazienti per gruppo per il 97% di potenza per rilevare una differenza in 24 uscita di scarico oraria.

Piano di attuazione/Cronologia: i pazienti saranno visitati in ufficio e, se indicati per l'artroplastica totale del ginocchio, richiederemo il consenso per lo studio. I chirurghi presenti risponderanno a qualsiasi domanda in quel momento. Un assistente medico accecato raccoglierà i dati quotidianamente. Ogni settimana vengono eseguite in media 15-20 protesi totali di ginocchio. La raccolta dei dati richiederà probabilmente 3-6 mesi. I dati raccolti saranno conservati su un database crittografato e protetto accessibile solo ai medici che si prendono cura dei pazienti arruolati nello studio.