De gecombineerde werkzaamheid van Evicel en tranexaminezuur bij totale knieartroplastiek

Inleiding en achtergrond: Totale knieartroplastiek wordt gekenmerkt door veel postoperatief bloedverlies en frequente behoefte aan bloedtransfusies.1 Ook een punt van zorg is het risico op hematomen, die mogelijk kunnen leiden tot infectie of wondcomplicaties en het algehele revalidatieproces kunnen vertragen.2 Door postoperatieve bloedingen te verminderen, zouden de uitkomsten van een totale knieartroplastiek worden verbeterd door een beter bewegingsbereik, minder frequente bloedtransfusie en een verminderde incidentie van arthrofibrose.3 Verschillende onderzoeken hebben gekeken naar verschillende strategieën voor het bewaren van bloed, waaronder herinfusie van drains, tourniquets, autologe bloedtransfusies, alleen topische en intraveneuze antifibrinolytica, alleen topische fibrinelijm en monopolaire en bipolaire elektrocauterisatie. Het gecombineerde gebruik van een topische fibrinelijm (Evicel®) met een antifibrinolyticum (Tranexaminezuur) vertegenwoordigt een andere benadering om bloedverlies te verminderen bij patiënten die een totale knieartroplastiek ondergaan. Evicel® is een fibrinelijm bestaande uit trombine en fibrinogeen van menselijke oorsprong die in combinatie werken om een ​​stabiel bloedstolsel te vormen op de plaats van de bloeding. Evicel® wordt regelmatig gebruikt in orthopedische en andere subgespecialiseerde operaties. In één onderzoek is melding gemaakt van het gebruik van een plaatselijk hemostatisch middel bij totale knieartroplastiek.4 Het vergeleek het gebruik van een fibrine-afdichtmiddel voor hemostase met standaard hemostaseprotocollen en ontdekte dat het lokale hemostatische middel het postoperatieve bloedverlies verminderde, het postoperatieve hemoglobinegehalte verhoogde en resulteerde in een afname van de behoefte aan postoperatieve bloedtransfusie. Tranexaminezuur wordt topisch of intraveneus toegediend om de fibrinesplitsingsplaatsen op plasminogeen af ​​te sluiten en de afbraak van fibrinestolsels te remmen. Tranexaminezuur wordt ook regelmatig gebruikt in orthopedische en andere subgespecialiseerde operaties. Studies hebben aangetoond dat intraveneuze dosering van tranexaminezuur voorafgaand aan de incisie en opnieuw na het loslaten van de tourniquet de behoefte aan bloedtransfusie vermindert in vergelijking met standaard hemostase.5, 6

Onderzoeksvragen/Doelstellingen: Vermindert het gecombineerde gebruik van een fibrinelijm en een antifibrinolyticum in ons institutioneel protocol voor totale knieartroplastiek de postoperatieve drainoutput/hematocrietdaling/hemoglobinedaling of de behoefte aan postoperatieve bloedtransfusies in vergelijking met de standaard hemostasetechniek? Secundaire doelstellingen zijn het meten van verschillen in postoperatieve pijn, postoperatief bewegingsbereik en het aantal postoperatieve complicaties, waaronder longembolie, diepe veneuze trombose en wondcomplicaties die een terugkeer naar de operatiekamer vereisen tussen behandelings- en controlegroepen.

Onderzoeksopzet: De nulhypothese stelt dat het gecombineerde gebruik van een topische fibrinelijm en een antifibrinolyticum bij totale knieartroplastiek geen verschil zal laten zien in de hoeveelheid postoperatief bloedverlies in vergelijking met de standaardmiddelen voor hemostase (tourniquet en elektrocauterisatie). De studie zal een prospectieve gerandomiseerde studie zijn met patiënten die een electieve primaire, unilaterale, gecementeerde totale knieartroplastiek ondergaan. Patiënten worden willekeurig verdeeld in twee groepen. Een controlegroep, waarin de standaardmiddelen voor hemostase worden toegepast en een behandelingsgroep, waarin de standaardmiddelen voor hemostase worden toegepast met aanvullend gebruik van Evicel® (een fibrinelijm) en tranexaminezuur (een antifibrinolyticum). Alle operaties worden gestandaardiseerd tussen vier chirurgen.

Onderwerpen: De doelgroep bestaat uit patiënten die op de polikliniek worden gezien en geïndiceerd zijn voor een primaire totale knieprothese. Patiënten zullen worden gevraagd of ze willen deelnemen aan het onderzoek; alleen patiënten die in staat zijn om in te stemmen met een operatie zullen worden ingeschreven. Patiënten die een revisie van een totale knieartroplastiek ondergaan en patiënten met bloedaandoeningen, die chronische antitrombotische medicatie zoals Coumadin gebruiken en patiënten met een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose en/of longembolie worden uitgesloten. Ondanks dat Evicel® van mensen afkomstige bloedproducten bevat, worden Jehovah's Getuigen niet uitgesloten en krijgen deze patiënten de kans of ze willen deelnemen of niet. Aangezien tranexaminezuur via de nieren wordt geklaard, worden personen met nierinsufficiëntie uitgesloten.

Studieprocedures: Alle deelnemende chirurgen zullen zich aan hetzelfde protocol houden. Bij deelname aan het onderzoek worden de demografische gegevens van de patiënt, waaronder leeftijd, geslacht, lengte en gewicht, geregistreerd en opgeslagen in een versleutelde, beveiligde database. In aanmerking komende / instemmende patiënten zullen worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 om wel of geen behandeling te krijgen. De randomisatie zal per chirurg worden gestratificeerd om te zorgen voor een evenwichtige toewijzing van behandeling/niet-behandeling bij elk van de deelnemende chirurgen. Randomisatieschema's zullen worden gegenereerd en onderhouden door Dr. David Leibelt, de statisticus van het onderzoek. Dr. Leibelt zal meneer Bharat Tiwari voorzien van een set willekeurige enveloppen om te bewaren en te gebruiken in de onderzoekskliniek. Dhr. Tiwari zal deze enveloppen in volgorde, op envelopnummer en chirurg, toewijzen aan in aanmerking komende/instemmende patiënten. . Tijdens het proces zullen Dr. Jason Wong en Mr. Andrew Schwartz verblind zijn en geen toegang hebben tot de randomisatieopdracht. Preoperatief bloedonderzoek inclusief hematocriet en hemoglobine zal worden uitgevoerd, een standaard voor patiënten die een gewrichtsartroplastiek ondergaan. Op de dag van de operatie worden de patiënten gezien in de preoperatieve wachtruimte en wordt opnieuw gevraagd of ze toestemming geven voor deelname aan het onderzoek. Vervolgens wordt een totale knieartroplastiek uitgevoerd met een standaard mediale parapatellaire benadering met behulp van een pneumatische tourniquet van 350 mm Hg op het operatieve been. Alle chirurgen zullen Zimmer-implantaten gebruiken. Nadat de patiënt is ingeslapen, zal de behandelend chirurg het operatieteam informeren of de patiënt wordt gerandomiseerd in de behandelings- of controlegroep. Als de patiënt deel uitmaakt van de behandelingsgroep, krijgen ze een dosis tranexaminezuur van 10 mg/kg voordat de tourniquet wordt opgeblazen. Na verwijdering van proefimplantaten en irrigatie/grondig drogen, wordt 2 ml Evicel® (minder dan 15-25 psi CO2) in het achterste gewrichtskapsel gespoten (via de opening tussen dijbeen en scheenbeen). Zodra de implantaten op hun plaats zitten en het methylmethacrylaatcement is uitgehard, worden de gewrichten voor de laatste keer overvloedig geïrrigeerd en gedroogd. Er wordt 2 ml Evicel® in gaatjes gedruppeld, nog eens 2 ml Evicel® langs de blootliggende randen van botweefsel en nog eens 2 ml Evicel® wordt op al het resterende zachte weefsel gedruppeld. Na 2 minuten wordt de tourniquet losgelaten en wordt een tweede dosis van 10 mg/kg tranexaminezuur gegeven terwijl elektrocauterisatie wordt uitgevoerd. Na sluiting van de gewrichtscapsule wordt een laatste 2 ml Evicel® langs de arthrotomie-incisie en op onderhuids zacht weefsel gespoten. Bovenop het bovengenoemde behandelprotocol krijgt de patiënt ook het standaard tourniquetprotocol en elektrocauterisatie. Als de patiënt in de controlegroep zit, worden alleen het standaard tourniquetprotocol en elektrocauterisatie gebruikt voor hemostase. In beide groepen wordt dan een autotransfusiedrain geplaatst in de diepe laag van de knie. Het gewricht wordt dan gesloten en op de gebruikelijke manier aangekleed. Vervolgens wordt de patiënt naar de postoperatieve anesthesieafdeling gebracht. Onmiddellijke postoperatieve hemoglobine- en hematocrietwaarden worden geregistreerd, een standaardpraktijk in onze instelling. De afvoeroutput wordt gedurende een periode van 24 uur geregistreerd. Zoals gebruikelijk worden de hemoglobine- en hematocrietwaarden geregistreerd gedurende de drie dagen na de operatie. Alle transfusies en/of complicaties (longembolie, diepe veneuze trombose en wondcomplicaties die een terugkeer naar de operatiekamer vereisen) en de verblijfsduur worden gecontroleerd (volgens standaardprotocol) en geregistreerd. Pijnscores met behulp van de WOMAC-, SF-36- en VAS-schalen zullen worden geregistreerd tijdens de postoperatieve follow-up in de kliniek. Het bewegingsbereik wordt twee en zes weken na de operatie vergeleken met preoperatieve waarden.

Veiligheidsresultaten moeten worden gemonitord

Potentiële complicaties die verband houden met het onderzoek, zoals longembolie, diepe veneuze trombose en wondcomplicaties die een terugkeer naar de operatiekamer vereisen, zullen worden gecontroleerd door het chirurgisch team.

Risico's en voordelen

Mogelijke voordelen zijn onder meer minder peri-operatief bloedverlies, wat vervolgens de kans op bloedtransfusie zou verkleinen (lagere kosten, minder infecties en fouten, en minder frequente seroconversie) en minder pijn secundair aan gewrichtshematoom. Deze studie heeft ook tot doel het gebruik van postoperatieve drains overbodig te maken (lagere kosten, minder infecties, minder draincomplicaties en minder tijd in de operatiekamer).

Evicel bestaat uit van mensen afkomstig trombine en fibrinogeen. Patiënten waarvan bekend is dat ze allergisch zijn voor menselijke bloedproducten mogen niet deelnemen aan dit onderzoek. Ook houden de van mensen afkomstige bloedproducten het risico infectueuze agentia zoals virussen en theoretisch de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD) over te dragen. Dit risico is theoretisch gelijk aan het risico op een bloedtransfusie; er zijn echter GEEN incidenten bekend waarbij infectieuze agentia werden overgedragen door het gebruik van Evicel. Evicel is door de FDA goedgekeurd en wordt routinematig gebruikt bij orthopedische chirurgie.

Tranexaminezuur is een stollingsbevorderend molecuul dat niet mag worden gebruikt bij patiënten met een medische voorgeschiedenis van intravasculaire stolling. De dosering van tranexaminezuur moet worden verlaagd bij een patiënt met nierinsufficiëntie. De verbinding moet ook worden vermeden bij mensen met bekende allergieën voor tranexaminezuur. Tranexaminezuur is door de FDA goedgekeurd en wordt routinematig gebruikt in verschillende operaties, waaronder orthopedie

Monitoringsplan gegevensveiligheid

Een data safety monitoring board bestaat uit een onafhankelijke arts, Dr. Tony Wanich, Mr. Bharat Tiwari en Dr.Yungtai Lo. Bij 50 en 100 patiënten zal het bestuur beslissen op basis van de volgende criteria en beslissen of de studie al dan niet moet worden voortgezet:

1. of de complicaties (inclusief diepe veneuze trombose, cerebrovasculaire accidenten) tussen de behandelingsgroep en de controlegroep al dan niet significant verschillen
2. of de transfusiesnelheden tussen de behandelingsgroep en de controlegroep al dan niet significant verschillen
3. of de afvoeroutput tussen de behandelingsgroep en de controlegroep al dan niet significant verschilt. Als aan een van de bovenstaande criteria wordt voldaan, zal het bestuur de hoofdonderzoeker informeren en beslissen of het onderzoek al dan niet voortijdig moet worden beëindigd.

Gegevensbeheer en -analyse:

Maatregelen: De primaire uitkomst die wordt gemeten, is de 24-uurs drainoutput die wordt gemeten vanaf het moment dat het wordt geïntroduceerd. Secundaire maatregelen zijn de serumhemoglobine- en hematocrietwaarden die ongeveer 2 weken voorafgaand aan de operatie en elk van de eerste drie dagen na de operatie worden gemeten. Ook de transfusies tijdens het verblijf en de duur van het ziekenhuisverblijf worden geregistreerd. Scores verkregen van 3 pijnschalen worden geregistreerd: WOMAC (Pre-op en Post-op na 6 maanden), SF-36 (Pre-op en Post-op na 6 maanden) en VAS (Pre-op, Post-op dag # 1, 2, 3, postoperatief bezoek # 1 en 2). Het bewegingsbereik twee en zes weken na de operatie wordt vergeleken met het preoperatieve bereik. Alle metingen worden geregistreerd in een versleutelde en beveiligde database.

Statistische analyse: de primaire (drainoutput) en secundaire (hemoglobine/hematocriet) uitkomsten zijn continue variabelen. Waarden voor de interventie (Evicel®/Tranexaminezuur) en de zorgstandaardcontrolegroepen zullen worden vergeleken met de Mann-Whitney-test. Resultaten voor individuele dagmetingen en de samenvattende metingen (totale drainage en gemiddelde hemoglobine/hematocriet) worden niet aangepast voor meervoudige vergelijkingen. Als statistisch significante resultaten van verschillende dagen van dezelfde meting en de samengestelde meting echter niet consistent zijn, wordt de mogelijkheid van een type I-fout benadrukt. We gaan ervan uit dat de gegevens niet normaal verdeeld zijn en daarom zal een niet-parametrische test, de Mann Whitney-test, worden uitgevoerd. We verwachten dat onze randomisatie zal resulteren in evenwichtige onderzoeksgroepen met betrekking tot kenmerken als leeftijd, geslacht, ras en BMI. Daarom is gestratificeerde randomisatie niet nodig. Als de twee onderzoeksarmen echter niet redelijk in balans zijn, zullen aanvullende analyses worden uitgevoerd met behulp van lineaire regressiecorrectie voor onevenwichtige variabelen. Intentie om te behandelen analyses zullen worden uitgevoerd. Statistische analyses zullen worden uitgevoerd door Dr. Jason Wong en geneeskundestudent Andrew Schwartz. Zowel Dr. Wong als Mr. Schwartz zullen verblind zijn over de randomisatie.

Steekproefomvang: Op basis van eerdere studies die naar vergelijkbare resultaten keken en een conservatieve schatting gebruikten voor het werkelijke verschil in gemiddelden van afvoeroutput, hebben we 50 patiënten per groep nodig voor 90% vermogen en 150 patiënten per groep voor 97% vermogen om een ​​verschil in 24 uur drain output.

Implementatieplan/Tijdschema: Patiënten worden op kantoor gezien en, indien geïndiceerd voor een totale knieprothese, zullen we toestemming vragen voor het onderzoek. De aanwezige chirurgen zullen op dat moment elke vraag beantwoorden. Een arts-assistent die geblindeerd is, verzamelt dagelijks gegevens. Elke week worden gemiddeld 15-20 totale knieprothesen geplaatst. De gegevensverzameling zal waarschijnlijk 3-6 maanden duren. De verzamelde gegevens worden bewaard in een gecodeerde en beveiligde database die alleen toegankelijk is voor de artsen die de patiënten behandelen die deelnemen aan de studie.