Evicel和氨甲环酸在全膝关节置换术中的联合疗效

简介和背景：全膝关节置换术的特点是术后失血量大，需要频繁输血。1 同样令人担忧的是血肿的风险，这可能会导致感染或伤口并发症并延迟整个康复过程。 2 通过减少术后出血，全膝关节置换术的结果将因更好的运动范围、更少的输血频率和关节纤维化的发生率而得到改善。 3 几项研究着眼于不同的血液保护策略，包括回输引流管、止血带、自体输血、单独局部和静脉内抗纤维蛋白溶解、单独局部纤维蛋白密封剂以及单极和双极电烙术。 外用纤维蛋白密封剂 (Evicel®) 与抗纤维蛋白溶解剂（氨甲环酸）的联合使用是另一种减少全膝关节置换术患者失血的方法。 Evicel® 是一种纤维蛋白密封剂，由源自人的凝血酶和纤维蛋白原组成，两者共同作用，可在出血部位形成稳定的血凝块。 Evicel® 通常用于骨科和其他亚专业手术。 一项调查报告了在全膝关节置换术中使用局部止血剂。 4 它比较了使用纤维蛋白密封剂止血与标准止血方案，发现局部止血剂减少了术后失血，增加了术后血红蛋白水平，并导致术后输血需求减少。 局部或静脉内给予氨甲环酸以封闭纤溶酶原上的纤维蛋白切割位点并抑制纤维蛋白凝块的分解。 氨甲环酸也经常用于骨科和其他亚专业手术。 研究发现，与标准止血相比，在切开前和松开止血带后再次静脉内给予氨甲环酸可减少输血的需要。 5、6

研究问题/目标：与标准止血技术相比，在我们的机构全膝关节置换术方案中联合使用纤维蛋白密封剂和抗纤维蛋白溶解剂是否会减少术后引流量/血细胞比容下降/血红蛋白下降或术后输血的需要？ 次要目标是测量治疗组和对照组在术后疼痛、术后活动范围和术后并发症（包括肺栓塞、深静脉血栓形成和需要返回手术室的伤口并发症）发生率方面的差异。

研究设计：零假设表明，与标准止血方法（止血带和电灼术）相比，在全膝关节置换术中联合使用局部纤维蛋白密封剂和抗纤维蛋白溶解剂在术后失血量方面没有差异。 该研究将是一项前瞻性随机试验，对象是接受选择性初次、单侧、骨水泥型全膝关节置换术的患者。 患者将被随机分为两组。 对照组将应用标准止血方法，治疗组将应用标准止血方法并额外使用 Evicel®（一种纤维蛋白密封剂）和氨甲环酸（一种抗纤维蛋白溶解剂）。 所有手术将在四名外科医生之间标准化。

受试者：目标人群是在门诊就诊且适合初次全膝关节置换术的患者。 将询问患者是否愿意参加该研究；只有能够同意手术的患者才会被纳入。 接受全膝关节置换术翻修术的患者和患有血液病、服用香豆素等慢性抗血栓药物的患者以及任何有深静脉血栓形成和/或肺栓塞病史的患者将被排除在外。 尽管 Evicel® 含有源自人的血液制品，但耶和华见证人不会被排除在外，这些患者将有机会参与或不参与。 由于氨甲环酸经肾脏清除，肾受损个体将被排除在外。

研究程序：所有参与的外科医生都将遵守相同的协议。 在参加研究后，包括年龄、性别、身高、体重在内的患者人口统计数据将被记录并存储在加密的、受保护的数据库中。 符合条件/同意的患者将以 1:1 的比例随机分配接受治疗或非治疗。 随机分组将由外科医生进行分层，以确保每位参与的外科医生平衡分配治疗/非治疗。 随机化方案将由研究统计学家 David Leibelt 博士生成和维护。 Leibelt 博士将为 Bharat Tiwari 先生提供一套随机化信封，以便在研究诊所储存和使用。 Tiwari 先生将按信封编号和外科医生的顺序将这些信封分配给符合条件/同意的患者。 . 在此过程中，Jason Wong 博士和 Andrew Schwartz 先生将失明并且无法参与随机分配。 将进行术前血液检查，包括血细胞比容和血红蛋白，这是接受关节置换术患者的标准。 手术当天，患者将在术前等候区就诊，并再次询问他们是否同意参加研究。 然后，将在手术腿上使用 350 毫米汞柱气动止血带，通过标准的内侧髌骨旁入路进行全膝关节置换术。 所有外科医生都将使用 Zimmer 植入物。 患者入睡后，主治外科医生会告知手术组患者是随机分配到治疗组还是对照组。 如果患者是治疗组的一部分，他们将在止血带充气前接受 10 mg/kg 剂量的氨甲环酸。 取出试验植入物并冲洗/彻底干燥后，将 2 mL Evicel®（在 15-25 psi CO2 下）喷入后关节囊（通过股骨和胫骨之间的间隙）。 一旦植入物就位且甲基丙烯酸甲酯骨水泥固化，将对关节进行最后一次大量冲洗并彻底干燥。将 2 毫升的 Evicel® 滴入针孔，再沿骨组织的裸露边缘滴入 2 毫升的 Evicel®，再将 2 毫升的 Evicel® 喷洒在所有剩余的软组织上。 2 分钟后，将释放止血带，并在进行电灼时给予第二次剂量为 10 mg/kg 的氨甲环酸。 关节囊闭合后，最后 2 毫升的 Evicel® 将沿着关节切开术切口喷洒在皮下软组织上。 除了上述治疗方案外，患者还将接受标准止血带方案和电灼术。 如果患者在对照组中，则将使用标准止血带方案和单独电灼止血。 在两组中，自动输血引流器将被放置在膝盖的深层内。 然后将接缝闭合并以标准方式穿上。 然后患者将被带到术后麻醉护理室。 将立即记录术后血红蛋白和血细胞比容水平，这是我们机构的标准做法。 将在 24 小时内记录排水量。 按照标准，将在术后三天记录血红蛋白和血细胞比容水平。 任何输血和/或并发症（肺栓塞、深静脉血栓形成和需要返回手术室的伤口并发症）和住院时间将被监测（根据标准方案）并记录。 使用 WOMAC、SF-36 和 VAS 量表的疼痛评分将在门诊术后随访期间记录。 将在术后两周和六周时将运动范围与术前值进行比较。

需要监测的安全结果

外科团队将监测与研究相关的潜在并发症，例如肺栓塞、深静脉血栓形成和需要返回手术室的伤口并发症。

风险和收益

潜在的好处包括减少围手术期失血，这将依次减少输血的机会（降低成本、减少感染和错误，以及减少血清转化的频率）和减少继发于关节血肿的疼痛。 该研究还旨在消除术后引流管使用的需要（成本更低、感染更少、引流管并发症更少以及在手术室的时间更少）。

Evicel 由人源性凝血酶和纤维蛋白原组成。 已知对人类血液制品过敏的患者不应参加本研究。 此外，人源性血液制品具有传播传染性病原体的风险，例如病毒和理论上的克雅氏病 (CJD) 病原体。 这种风险在理论上等于输血的风险；然而，目前还没有已知的因使用 Evicel 而传播传染原的事件。 Evicel 经 FDA 批准并常规用于骨科手术。

氨甲环酸是一种促凝分子，不应用于有血管内凝血病史的患者。 肾功能不全患者应减少氨甲环酸的剂量。 已知对氨甲环酸过敏的人也应避免使用该化合物。 氨甲环酸经 FDA 批准并常规用于各种手术，包括骨科

数据安全监控计划

数据安全监督委员会由独立医生 Tony Wanich 博士、Bharat Tiwari 先生和 Yungtai Lo 博士组成。 在达到 50 和 100 名患者时，委员会将根据以下标准决定是否继续进行研究：

1. 治疗组与对照组的并发症发生率（包括深静脉血栓、脑血管意外）是否有显着差异
2. 治疗组和对照组之间的输血率是否有显着差异
3. 治疗组和对照组的引流输出量是否存在显着差异 如果满足上述任何标准，委员会将通知主要研究者并决定是否应提前终止研究。

数据管理和分析：

措施：测量的主要结果将是 24 小时引流输出，从引入时开始测量。 次要测量将是在手术前约 2 周和手术后前三天每天测量的血清血红蛋白和血细胞比容水平。 还将记录整个住院期间的输血情况和住院时间。 将记录从 3 个疼痛量表获得的分数：WOMAC（6 个月的术前和术后）、SF-36（6 个月的术前和术后）和 VAS（术前、术后第 1、2、3 天，术后访问 #1 和 2）。 将术后两周和六周的运动范围与术前范围进行比较。 所有测量结果都将记录在加密和受保护的数据库中。

统计分析：主要（漏输出）和次要（血红蛋白/血细胞比容）结果是连续变量。 干预（Evicel®/氨甲环酸）和标准护理对照组的值将与 Mann-Whitney 检验进行比较。 单日测量和汇总测量（总引流和平均血红蛋白/血细胞比容）的结果不会针对多重比较进行调整。 但是，如果同一测量的不同日期和复合测量的任何统计显着性结果不一致，则会强调 I 类错误的可能性。 我们假设数据不是正态分布的，因此将执行非参数检验，Mann Whitney 检验。 我们希望我们的随机化能够在年龄、性别、种族和 BMI 等特征方面产生平衡的研究组。 因此，分层随机化是不必要的。 然而，如果两个研究组没有合理平衡，将使用线性回归调整任何不平衡变量进行额外分析。 将进行意向治疗分析。 统计分析将由 Jason Wong 博士和医学生 Andrew Schwartz 完成。 Wong 博士和 Schwartz 先生都将对随机分组不知情。

样本量：根据之前研究类似结果并使用保守估计引流输出平均值的真实差异，我们需要每组 50 名患者获得 90% 的功效，每组需要 150 名患者获得 97% 的功效来检测 24 的差异小时漏输出。

实施计划/时间表：患者将在办公室就诊，如果需要进行全膝关节置换术，我们将征得研究同意。 届时主治外科医生会回答任何问题。 失明的医师助理将每天收集数据。 平均每周进行 15-20 次全膝关节置换术。 数据收集可能需要 3-6 个月。 收集的数据将保存在一个加密和受保护的数据库中，只有照顾参加研究的患者的医生才能访问。