Połączona skuteczność Evicelu i kwasu traneksamowego w całkowitej alloplastyce stawu kolanowego

Wstęp i tło: Alloplastyka stawu kolanowego charakteryzuje się dużą pooperacyjną utratą krwi i częstą koniecznością transfuzji krwi.1 Niepokojące jest również ryzyko krwiaków, które mogą potencjalnie prowadzić do infekcji lub powikłań związanych z raną i opóźniać cały proces rehabilitacji.2 Dzięki zmniejszeniu krwawienia pooperacyjnego wyniki całkowitej alloplastyki stawu kolanowego byłyby lepsze dzięki lepszemu zakresowi ruchu, mniejszej częstotliwości transfuzji krwi i zmniejszeniu częstości artrofibrozy.3 W kilku badaniach przyjrzano się różnym strategiom oszczędzania krwi, w tym reinfuzji drenów, opasek uciskowych, autologicznych transfuzji krwi, miejscowego i dożylnego samego leku antyfibrynolitycznego, samego miejscowego uszczelniacza fibrynowego oraz monopolarnej i bipolarnej elektrokoagulacji. Połączone stosowanie miejscowego kleju fibrynowego (Evicel®) z lekiem przeciwfibrynolitycznym (kwas traneksamowy) stanowi kolejne podejście do zmniejszania utraty krwi u pacjentów poddawanych całkowitej alloplastyce stawu kolanowego. Evicel® to uszczelniacz fibrynowy składający się z ludzkiej trombiny i fibrynogenu, które działają w połączeniu, tworząc stabilny skrzep krwi w miejscu krwawienia. Evicel® jest regularnie stosowany w operacjach ortopedycznych i innych specjalistycznych operacjach. W jednym badaniu opisano zastosowanie miejscowego środka hemostatycznego w całkowitej alloplastyce stawu kolanowego.4 Porównano stosowanie kleju fibrynowego do hemostazy ze standardowymi protokołami hemostazy i stwierdzono, że miejscowy środek hemostatyczny zmniejsza pooperacyjną utratę krwi, zwiększa pooperacyjny poziom hemoglobiny i powoduje zmniejszenie zapotrzebowania na pooperacyjną transfuzję krwi. Kwas traneksamowy podaje się miejscowo lub dożylnie w celu zablokowania miejsc rozszczepienia fibryny na plazminogenie i zahamowania rozpadu skrzepów fibrynowych. Kwas traneksamowy jest również regularnie stosowany w operacjach ortopedycznych i innych operacjach sub-specjalistycznych. Badania wykazały, że dożylne podanie kwasu traneksamowego przed nacięciem i ponownie po zdjęciu opaski uciskowej zmniejsza potrzebę transfuzji krwi w porównaniu ze standardową hemostazą.5,6

Pytania/cele badawcze: Czy łączne zastosowanie uszczelniacza fibrynowego i środka przeciwfibrynolitycznego w naszym protokole całkowitej endoprotezoplastyki stawu kolanowego zmniejsza pooperacyjną wydajność drenażu/spadek hematokrytu/spadek hemoglobiny lub potrzebę pooperacyjnych transfuzji krwi w porównaniu ze standardową techniką hemostazy? Drugorzędnymi celami będzie pomiar różnic w bólu pooperacyjnym, pooperacyjnym zakresie ruchu i częstości powikłań pooperacyjnych, w tym zatorowości płucnej, zakrzepicy żył głębokich i powikłań rany wymagających powrotu na salę operacyjną między grupami leczonymi i kontrolnymi.

Projekt badania: Hipoteza zerowa zakłada, że ​​łączne zastosowanie miejscowego kleju fibrynowego i środka antyfibrynolitycznego w całkowitej alloplastyce stawu kolanowego nie spowoduje różnicy w ilości pooperacyjnej utraty krwi w porównaniu ze standardowymi metodami hemostazy (opaska uciskowa i elektrokauteryzacja). Badanie będzie prospektywnym, randomizowanym badaniem z udziałem pacjentów poddawanych planowej pierwotnej, jednostronnej, całkowitej cementowej alloplastyce stawu kolanowego. Pacjenci zostaną losowo podzieleni na dwie grupy. Grupa kontrolna, w której zastosowane zostaną standardowe środki hemostatyczne oraz grupa leczona, w której zastosowane zostaną standardowe środki hemostatyczne z dodatkowym zastosowaniem Evicel® (lakier fibrynowy) i kwasu traneksamowego (antyfibrynolitycznego). Wszystkie operacje będą standaryzowane między czterema chirurgami.

Pacjenci: Populacją docelową są pacjenci przyjmowani w gabinecie ambulatoryjnym, którzy są wskazani do pierwotnej alloplastyki stawu kolanowego. Pacjenci zostaną zapytani, czy chcieliby wziąć udział w badaniu; przyjmowani będą tylko pacjenci zdolni do wyrażenia zgody na operację. Pacjenci poddawani rewizjom alloplastyki stawu kolanowego i pacjenci z zaburzeniami krwi, przewlekle przyjmujący leki przeciwzakrzepowe, takie jak Coumadin oraz wszyscy pacjenci z zakrzepicą żył głębokich i/lub zatorowością płucną w wywiadzie zostaną wykluczeni. Pomimo tego, że Evicel® zawiera produkty krwiopochodne pochodzenia ludzkiego, Świadkowie Jehowy nie zostaną wykluczeni, a ci pacjenci otrzymają szansę, niezależnie od tego, czy chcą wziąć udział, czy nie. Ponieważ kwas traneksamowy jest usuwany przez nerki, osoby z zaburzeniami czynności nerek będą wykluczone.

Procedury badawcze: Wszyscy uczestniczący chirurdzy będą przestrzegać tego samego protokołu. Po włączeniu do badania dane demograficzne pacjenta, w tym wiek, płeć, wzrost, waga, zostaną zapisane i zapisane w zaszyfrowanej, chronionej bazie danych. Kwalifikujący się/wyrażający zgodę pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej leczenie lub nieleczonej. Randomizacja zostanie podzielona na warstwy przez chirurga, aby zapewnić zrównoważony przydział leczenia / nie leczenia u każdego z uczestniczących chirurgów. Schematy randomizacji będą generowane i utrzymywane przez dr Davida Leibelta, statystyka badawczego. Dr Leibelt dostarczy panu Bharatowi Tiwari zestaw kopert do randomizacji, które będą przechowywane i wykorzystywane w klinice badawczej. Pan Tiwari przydzieli te koperty w kolejności, według numeru koperty i chirurga, kwalifikującym się/wyrażającym zgodę pacjentom. . Podczas tego procesu dr Jason Wong i pan Andrew Schwartz zostaną oślepieni i nie będą mieli dostępu do zadania randomizacji. Wykonane zostaną przedoperacyjne badania krwi, w tym hematokrytu i hemoglobiny, co jest standardem dla pacjentów poddawanych alloplastyce stawu. W dniu operacji pacjenci będą widziani w poczekalni przedoperacyjnej i ponownie pytani, czy wyrażają zgodę na udział w badaniu. Następnie zostanie przeprowadzona całkowita alloplastyka stawu kolanowego ze standardowym dojściem okołorzepkowym przyśrodkowym przy użyciu pneumatycznej opaski uciskowej 350 mm Hg na operowanej nodze. Wszyscy chirurdzy będą używać implantów Zimmer. Po uśpieniu pacjenta chirurg prowadzący poinformuje zespół operacyjny, czy pacjent jest losowo przydzielany do grupy leczonej czy kontrolnej. Jeśli pacjent należy do grupy leczonej, otrzyma dawkę 10 mg/kg kwasu traneksamowego przed napełnieniem opaski uciskowej. Po usunięciu próbnych implantów i przepłukaniu/dokładnym wysuszeniu, 2 ml Evicel® zostanie rozpylone (poniżej 15-25 psi CO2) do tylnej torebki stawowej (przez szczelinę między kością udową a piszczelem). Po umieszczeniu implantów i utwardzeniu cementu na bazie metakrylanu metylu stawy należy obficie przepłukać i po raz ostatni dokładnie wysuszyć. 2 ml preparatu Evicel® zostanie wkroplone do otworów, kolejne 2 ml preparatu Evicel® zostaną wkroplone wzdłuż odsłoniętych krawędzi tkanki kostnej, a dodatkowe 2 ml preparatu Evicel® zostaną spryskane całą pozostałą tkanką miękką. Po 2 minutach opaska uciskowa zostanie zwolniona i zostanie podana druga dawka 10 mg/kg kwasu traneksamowego w ramach przeprowadzania elektrokoagulacji. Po zamknięciu torebki stawowej ostatnie 2 ml preparatu Evicel® zostaną rozpylone wzdłuż nacięcia po artrotomii i na podskórną tkankę miękką. Oprócz wyżej wymienionego protokołu leczenia, pacjent otrzyma również standardowy protokół zakładania opaski uciskowej oraz elektrokauteryzację. Jeśli pacjent jest w grupie kontrolnej, do hemostazy zostanie zastosowany standardowy protokół opaski uciskowej i sama elektrokauteryzacja. W obu grupach dren do autotransfuzji zostanie następnie umieszczony w głębokiej warstwie kolana. Staw zostanie następnie zamknięty i ubrany w standardowy sposób. Następnie pacjent zostanie przewieziony na oddział anestezjologii pooperacyjnej. Bezpośrednio po operacji zostaną zarejestrowane poziomy hemoglobiny i hematokrytu, co jest standardową praktyką w naszej placówce. Wypływ drenażu będzie rejestrowany przez okres 24 godzin. Zgodnie ze standardem, poziomy hemoglobiny i hematokrytu będą rejestrowane przez trzy dni po operacji. Wszelkie transfuzje i/lub powikłania (zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, powikłania rany wymagające powrotu na salę operacyjną) oraz długość pobytu będą monitorowane (zgodnie ze standardowym protokołem) i rejestrowane. Oceny bólu przy użyciu skal WOMAC, SF-36 i VAS będą rejestrowane podczas obserwacji pooperacyjnej w klinice. Zakres ruchu zostanie porównany z wartościami przedoperacyjnymi po dwóch i sześciu tygodniach po operacji.

Monitorowanie wyników w zakresie bezpieczeństwa

Potencjalne powikłania związane z badaniem, takie jak zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich czy powikłania związane z raną wymagające powrotu na salę operacyjną, będą monitorowane przez zespół chirurgiczny.

Ryzyka i korzyści

Potencjalne korzyści obejmują zmniejszenie utraty krwi w okresie okołooperacyjnym, co z kolei zmniejszyłoby szansę na transfuzję krwi (niższe koszty, mniej infekcji i błędów oraz rzadsza serokonwersja) oraz zmniejszenie bólu wtórnego do krwiaka stawowego. Badanie to ma również na celu wyeliminowanie konieczności stosowania drenażu pooperacyjnego (niższe koszty, mniej infekcji, mniej powikłań związanych z drenażem i mniej czasu spędzonego na sali operacyjnej).

Evicel składa się z ludzkiej trombiny i fibrynogenu. Pacjenci ze stwierdzoną alergią na produkty krwiopochodne nie powinni brać udziału w tym badaniu. Ponadto produkty krwiopochodne pochodzenia ludzkiego niosą ze sobą ryzyko przenoszenia czynników zakaźnych, takich jak wirusy i teoretycznie czynnik wywołujący chorobę Creutzfeldta-Jakoba (CJD). Ryzyko to jest teoretycznie równe ryzyku transfuzji krwi; jednakże NIE było znanych przypadków przeniesienia czynnika zakaźnego w wyniku stosowania produktu Evicel. Evicel jest zatwierdzony przez FDA i rutynowo stosowany w chirurgii ortopedycznej.

Kwas traneksamowy jest cząsteczką prozakrzepową, której nie należy stosować u pacjentów, u których w przeszłości występowały krzepnięcia wewnątrznaczyniowe. Dawkę kwasu traneksamowego należy zmniejszyć u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Tego związku należy również unikać u osób ze znaną alergią na kwas traneksamowy. Kwas traneksamowy jest zatwierdzony przez FDA i rutynowo stosowany w różnych operacjach, w tym w ortopedii

Plan monitorowania bezpieczeństwa danych

Rada monitorująca bezpieczeństwo danych składa się z niezależnego lekarza, dr Tony'ego Wanicha, pana Bharata Tiwari i dr Yungtai Lo. Po osiągnięciu liczby 50 i 100 pacjentów komisja podejmie decyzję w oparciu o następujące kryteria i zadecyduje, czy badanie powinno być kontynuowane:

1. czy częstość powikłań (w tym zakrzepica żył głębokich, incydenty naczyniowo-mózgowe) między grupą leczoną a grupą kontrolną jest znacząco różna
2. czy częstość transfuzji między grupą leczoną a grupą kontrolną jest znacząco różna
3. czy wydatek drenażu między grupą badaną a grupą kontrolną jest znaczący, czy nie. Jeśli którekolwiek z powyższych kryteriów zostanie spełnione, komisja poinformuje głównego badacza i zdecyduje, czy badanie powinno zostać zakończone wcześniej.

Zarządzanie danymi i analiza:

Środki: Głównym mierzonym wynikiem będzie 24-godzinna wydajność drenażu, która będzie mierzona od momentu wprowadzenia. Drugorzędnymi pomiarami będą poziomy hemoglobiny w surowicy i hematokrytu mierzone około 2 tygodnie przed operacją i każdego z pierwszych trzech dni po operacji. Rejestrowane będą również transfuzje przez cały okres pobytu i długość pobytu w szpitalu. Wyniki uzyskane z 3 skal bólu zostaną zapisane: WOMAC (przed operacją i po operacji po 6 miesiącach), SF-36 (przed operacją i po operacji po 6 miesiącach) i VAS (przed operacją, po operacji) dzień nr 1, 2, 3, wizyta pooperacyjna nr 1 i 2). Zakres ruchu po dwóch i sześciu tygodniach po operacji zostanie porównany z zakresem przedoperacyjnym. Wszystkie pomiary będą rejestrowane w zaszyfrowanej i chronionej bazie danych.

Analiza statystyczna: Wyniki pierwotne (wydajność drenażu) i drugorzędne (hemoglobina/hematokryt) są zmiennymi ciągłymi. Wartości dla interwencji (Evicel®/kwas traneksamowy) i standardowe grupy kontrolne zostaną porównane z testem Manna-Whitneya. Wyniki dla poszczególnych pomiarów dziennych i pomiarów sumarycznych (całkowity drenaż i średnia hemoglobina/hematokryt) nie będą korygowane w przypadku wielokrotnych porównań. Jeśli jednak jakiekolwiek statystycznie istotne wyniki z różnych dni tego samego pomiaru i środka złożonego nie są spójne, zostanie podkreślona możliwość popełnienia błędu I rodzaju. Założymy, że dane nie będą miały rozkładu normalnego i dlatego zostanie przeprowadzony test nieparametryczny, test Manna Whitneya. Oczekujemy, że nasza randomizacja zaowocuje zrównoważonymi grupami badawczymi pod względem cech takich jak wiek, płeć, rasa i BMI. Dlatego warstwowa randomizacja jest niepotrzebna. Jeśli jednak obie grupy badawcze nie są wystarczająco zrównoważone, zostaną przeprowadzone dodatkowe analizy z zastosowaniem korekty regresji liniowej dla wszelkich niezrównoważonych zmiennych. Zostaną przeprowadzone analizy dotyczące zamiaru leczenia. Analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przez dr Jasona Wonga i studenta medycyny, Andrew Schwartza. Zarówno dr Wong, jak i pan Schwartz będą zaślepieni na temat randomizacji.

Wielkość próby: Na podstawie wcześniejszych badań dotyczących podobnych wyników i stosując ostrożne oszacowanie rzeczywistej różnicy średnich wydalania drenu, potrzebujemy 50 pacjentów na grupę dla mocy 90% i 150 pacjentów na grupę dla mocy 97%, aby wykryć różnicę w 24 godzinna wydajność odpływu.

Plan realizacji/harmonogram: Pacjenci będą przyjmowani w gabinecie iw przypadku wskazań do całkowitej alloplastyki stawu kolanowego poprosimy o zgodę na badanie. Obecni chirurdzy odpowiedzą w tym czasie na każde pytanie. Niewidomy asystent lekarza będzie codziennie zbierał dane. Każdego tygodnia wykonuje się średnio 15-20 całkowitych alloplastyk stawu kolanowego. Zbieranie danych prawdopodobnie potrwa od 3 do 6 miesięcy. Zebrane dane będą przechowywane w zaszyfrowanej i chronionej bazie danych, do której dostęp mają wyłącznie lekarze opiekujący się pacjentami włączonymi do badania.