Kombinovaná účinnost přípravku Evicel a kyseliny tranexamové na totální endoprotézu kolene

Úvod a pozadí: Totální endoprotéza kolenního kloubu je charakterizována velkými pooperačními krevními ztrátami a častou potřebou krevních transfuzí.1 Znepokojivé je také riziko hematomů, které mohou potenciálně vést k infekci nebo komplikacím rány a zpomalit celkový proces rehabilitace.2 Snížením pooperačního krvácení by se zlepšily výsledky totální endoprotézy kolene lepším rozsahem pohybu, nižší frekvencí krevních transfuzí a sníženým výskytem artrofibrózy.3 Několik studií se zabývalo různými strategiemi zachování krve, včetně reinfuze drénů, turniketů, autologních krevních transfuzí, samotných topických a intravenózních antifibrinolytik, samotných topických fibrinových lepidel a monopolárního a bipolárního elektrokauteru. Kombinované použití topického fibrinového sealantu (Evicel®) s antifibrinolytikem (kyselina tranexamová) představuje další přístup ke snížení krevních ztrát u pacientů podstupujících totální endoprotézu kolenního kloubu. Evicel® je fibrinový tmel sestávající z trombinu lidského původu a fibrinogenu, které působí v kombinaci na vytvoření stabilní krevní sraženiny v místě krvácení. Evicel® se pravidelně používá v ortopedických a dalších subspeciálních ordinacích. Jedno šetření uvádělo použití topického hemostatického činidla při totální endoprotéze kolene.4 Porovnával použití fibrinového tmelu pro hemostázu se standardními protokoly hemostázy a zjistil, že topická hemostatická látka snížila pooperační krevní ztráty, zvýšila pooperační hladiny hemoglobinu a vedla ke snížení potřeby pooperační krevní transfuze. Kyselina tranexamová se podává topicky nebo intravenózně k uzavření fibrinových štěpných míst na plazminogenu a inhibici rozpadu fibrinových sraženin. Kyselina tranexamová se také pravidelně používá v ortopedických a dalších specializovaných operacích. Studie zjistily, že intravenózní dávkování kyseliny tranexamové před incizí a znovu po uvolnění turniketu snižuje potřebu krevní transfuze oproti standardní hemostáze.5, 6

Výzkumné otázky/cíle: Snižuje kombinace použití fibrinového tmelu a antifibrinolytika v našem institucionálním protokolu totální endoprotézy kolenního kloubu pooperační výdej drénu/pokles hematokritu/pokles hemoglobinu nebo potřebu pooperačních krevních transfuzí ve srovnání se standardní technikou hemostázy? Sekundárními cíli bude měření rozdílů v pooperační bolesti, pooperačním rozsahu pohybu a četnosti pooperačních komplikací včetně plicní embolie, hluboké žilní trombózy a komplikací rány vyžadujících návrat na operační sál mezi léčebnou a kontrolní skupinou.

Design studie: Nulová hypotéza uvádí, že kombinované použití topického fibrinového tmelu a antifibrinolytika při totální endoprotéze kolene neprokáže žádný rozdíl v množství pooperačních krevních ztrát ve srovnání se standardními prostředky hemostázy (turniket a elektrokauterizace). Studie bude prospektivní randomizovanou studií s pacienty, kteří podstupují elektivní primární, jednostrannou, cementovanou totální endoprotézu kolena. Pacienti budou náhodně rozděleni do dvou skupin. Kontrolní skupina, ve které budou aplikovány standardní prostředky hemostázy a léčebná skupina, ve které budou aplikovány standardní prostředky hemostázy s dodatečným použitím Evicel® (fibrinový tmel) a kyseliny tranexamové (antifibrinolytikum). Všechny operace budou standardizovány čtyřmi chirurgy.

Subjekty: Cílovou populací jsou pacienti ambulantně indikovaní k primární totální endoprotéze kolenního kloubu. Pacienti budou dotázáni, zda by se chtěli studie zúčastnit; budou zařazeni pouze pacienti, kteří mohou souhlasit s operací. Pacienti podstupující revizi totální endoprotézy kolenního kloubu a pacienti s krevními poruchami s chronickou antitrombotickou medikací, jako je Coumadin, a všichni pacienti s anamnézou hluboké žilní trombózy a/nebo plicní embolie budou vyloučeni. Navzdory tomu, že Evicel® obsahuje krevní produkty lidského původu, svědkové Jehovovi nebudou vyloučeni a tito pacienti dostanou příležitost, ať už se chtějí zúčastnit, nebo ne. Jelikož je kyselina tranexamová vylučována ledvinami, jedinci s poruchou funkce ledvin budou vyloučeni.

Studijní postupy: Všichni zúčastnění chirurgové budou dodržovat stejný protokol. Po přihlášení do studie budou demografické údaje pacientů včetně věku, pohlaví, výšky, hmotnosti zaznamenány a uloženy v zašifrované chráněné databázi. Způsobilí pacienti / pacienti, kteří souhlasí, budou randomizováni v poměru 1:1 k léčbě nebo neléčení. Randomizace bude stratifikována chirurgem, aby bylo zajištěno vyvážené přiřazení léčby/neléčení u každého ze zúčastněných chirurgů. Randomizační schémata budou generovat a udržovat Dr. David Leibelt, statistik studie. Dr. Leibelt poskytne panu Bharatu Tiwarimu sadu randomizačních obálek, které budou uloženy a použity na studijní klinice. Pan Tiwari přidělí tyto obálky v sekvenčním pořadí, podle čísla obálky a chirurga, způsobilým/souhlasným pacientům. . Během procesu budou Dr. Jason Wong a pan Andrew Schwartz oslepeni a nebudou mít přístup k randomizaci. Budou provedeny předoperační krevní testy včetně hematokritu a hemoglobinu, což je standard pro pacienty podstupující kloubní artroplastiku. V den operace budou pacienti spatřeni v předoperačním zadržovacím prostoru a budou opět dotázáni, zda souhlasí s účastí ve studii. Totální endoprotéza kolenního kloubu bude následně provedena standardním mediálním parapatellárním přístupem s použitím pneumatického turniketu 350 mm Hg na operační noze. Všichni chirurgové budou používat implantáty Zimmer. Po uspání pacienta ošetřující chirurg informuje operační tým, zda je pacient randomizován do léčebné nebo kontrolní skupiny. Pokud je pacient součástí léčebné skupiny, dostane před nafouknutím turniketu dávku 10 mg/kg kyseliny tranexamové. Po odstranění zkušebních implantátů a výplachu/důkladném vysušení budou 2 ml Evicel® nastříkány (pod 15-25 psi CO2) do zadního kloubního pouzdra (přes mezeru mezi femurem a tibií). Jakmile jsou implantáty na svém místě a methylmetakrylátový cement je vytvrzený, budou klouby vydatně propláchnuty a důkladně vysušeny na poslední dobu. 2 ml přípravku Evicel® budou nakapány do dírek, další 2 ml přípravku Evicel® budou nakapány podél exponovaných okrajů kostní tkáně a další 2 ml přípravku Evicel® budou nastříkány na všechny zbývající měkké tkáně. Po 2 minutách se turniket uvolní a podá se druhá dávka 10 mg/kg kyseliny tranexamové, protože se provádí elektrokauterizace. Po uzavření kloubního pouzdra se podél artrotomické incize a na podkožní měkkou tkáň nastříkají poslední 2 ml přípravku Evicel®. Kromě výše uvedeného léčebného protokolu pacient obdrží také standardní turniketový protokol a elektrokauterizaci. Pokud je pacient v kontrolní skupině, bude k hemostáze použit standardní turniketový protokol a samotný elektrokauter. V obou skupinách bude poté umístěn autotransfuzní drén do hluboké vrstvy kolena. Spára se poté uzavře a ošetří standardním způsobem. Poté bude pacient převezen na oddělení pooperační anestezie. Okamžitě pooperačně budou zaznamenávány hladiny hemoglobinu a hematokritu, což je standardní praxe v našem ústavu. Výstup odtoku bude zaznamenáván po dobu 24 hodin. Hladiny hemoglobinu a hematokritu budou standardně zaznamenávány tři dny po operaci. Případné transfuze a/nebo komplikace (plicní embolie, hluboká žilní trombóza a komplikace v ráně vyžadující návrat na operační sál) a délka pobytu budou sledovány (podle standardního protokolu) a zaznamenány. Skóre bolesti pomocí škál WOMAC, SF-36 a VAS bude zaznamenáváno během pooperačního sledování na klinice. Rozsah pohybu bude porovnán s předoperačními hodnotami dva a šest týdnů po operaci.

Bezpečnostní výsledky, které je třeba sledovat

Potenciální komplikace spojené se studií, jako je plicní embolie, hluboká žilní trombóza a komplikace rány, které vyžadují návrat na operační sál, budou monitorovány chirurgickým týmem.

Rizika a přínosy

Potenciální přínosy zahrnují snížení perioperačních krevních ztrát, což by následně snížilo možnost krevní transfuze (nižší náklady, méně infekcí a chyb a méně častá sérokonverze) a snížení bolesti sekundární k hematomu kloubu. Cílem této studie je také eliminovat potřebu pooperačních drénů (nižší náklady, méně infekcí, méně komplikací drénů a méně času na operačním sále).

Evicel se skládá z trombinu a fibrinogenu lidského původu. Pacienti se známou alergií na lidské krevní produkty by se této studie neměli účastnit. Krevní produkty pocházející z člověka také nesou riziko přenosu infekčních agens, jako jsou viry a teoreticky původce Creutzfeldt-Jakobovy choroby (CJD). Toto riziko se teoreticky rovná riziku krevní transfuze; nebyly však známy ŽÁDNÉ případy přenosu infekčního agens při použití přípravku Evicel. Evicel je schválen FDA a běžně se používá v ortopedické chirurgii.

Kyselina tranexamová je prokoagulační molekula, která by neměla být používána u pacientů s anamnézou intravaskulárního srážení. Dávkování kyseliny tranexamové by mělo být sníženo u pacientů s poruchou funkce ledvin. Sloučenina by se také měla vyhnout osobám se známou alergií na kyselinu tranexamovou. Kyselina tranexamová je schválena FDA a běžně se používá v různých operacích, včetně ortopedie

Plán monitorování bezpečnosti dat

Výbor pro monitorování bezpečnosti dat se skládá z nezávislého lékaře Dr. Tonyho Waniche, pana Bharata Tiwariho a Dr. Yungtai Lo. Při hodnocení 50 a 100 pacientů se komise rozhodne na základě následujících kritérií a rozhodne, zda má studie pokračovat či nikoli:

1. zda se míra komplikací (včetně hluboké žilní trombózy, cévních mozkových příhod) mezi léčenou skupinou a kontrolní skupinou významně liší, či nikoli
2. zda se rychlost transfuze mezi léčebnou skupinou a kontrolní skupinou významně liší nebo ne
3. zda se výstup drenáže mezi léčenou skupinou a kontrolní skupinou významně liší nebo ne. Pokud je splněno kterékoli z výše uvedených kritérií, komise bude informovat hlavního zkoušejícího a rozhodne, zda by studie měla být předčasně ukončena.

Správa a analýza dat:

Opatření: Primárním měřeným výsledkem bude 24hodinový odtokový výstup, který bude měřen od okamžiku jeho zavedení. Sekundárními měřeními budou hladiny hemoglobinu a hematokritu v séru měřené přibližně 2 týdny před operací a každý z prvních tří dnů po operaci. Zaznamenávány budou i transfuze po celou dobu pobytu a dobu hospitalizace. Zaznamená se skóre získané ze 3 škál bolesti: WOMAC (před operací a po operaci po 6 měsících), SF-36 (před operací a po operaci po 6 měsících) a VAS (před operací, po operaci den č. 1, 2, 3, pooperační návštěva č. 1 a 2). Rozsah pohybu ve dvou a šesti týdnech po operaci bude porovnán s rozsahem před operací. Všechna měření budou zaznamenána v šifrované a chráněné databázi.

Statistická analýza: Primární (výstup drenáže) a sekundární (hemoglobin/hematokrit) výsledky jsou spojité proměnné. Hodnoty pro intervenci (Evicel®/Tranexamová kyselina) a standard péče kontrolních skupin budou porovnány s Mann-Whitney testem. Výsledky pro měření jednotlivých dnů a souhrnná měření (celková drenáž a průměrný hemoglobin/hematokrit) nebudou upravovány pro vícenásobná srovnání. Pokud však některé statisticky významné výsledky z různých dnů stejného měření a složeného měření nejsou konzistentní, bude zdůrazněna možnost chyby I. typu. Budeme předpokládat, že data nebudou normálně distribuována, a proto bude proveden neparametrický test, Mann Whitney test. Očekáváme, že naše randomizace povede k vyváženým studijním skupinám, pokud jde o charakteristiky, jako je věk, pohlaví, rasa a BMI. Stratifikovaná randomizace je proto zbytečná. Pokud však obě ramena studie nejsou přiměřeně vyvážená, budou provedeny další analýzy s použitím lineární regrese úpravy pro jakékoli nevyvážené proměnné. Budou provedeny analýzy záměru léčit. Statistické analýzy dokončí Dr. Jason Wong a student medicíny Andrew Schwartz. Dr. Wong i pan Schwartz budou o randomizaci zaslepeni.

Velikost vzorku: Na základě předchozích studií zaměřených na podobné výsledky a za použití konzervativního odhadu skutečného rozdílu průměrného výkonu drénu potřebujeme 50 pacientů na skupinu pro 90% výkon a 150 pacientů na skupinu pro 97% výkon, abychom detekovali rozdíl ve 24 hodinový odtokový výkon.

Plán realizace/harmonogram: Pacienti budou vyšetřeni v ordinaci a v případě indikace k totální endoprotéze kolene si vyžádáme souhlas se studií. Ošetřující chirurgové odpoví na jakoukoli otázku. Asistent lékaře, který je nevidomý, bude denně sbírat data. Každý týden se provádí průměrně 15-20 celkových endoprotéz kolene. Sběr dat bude pravděpodobně trvat 3–6 měsíců. Shromážděná data budou uchovávána v šifrované a chráněné databázi přístupné pouze lékařům pečujícím o pacienty zařazené do studie.