糖尿病性黄斑浮腫におけるアフリベルセプトとナビゲート対従来のレーザー (ADDENDUM)

序章：

糖尿病性網膜症 (DR) は、300,000 人のデンマークの糖尿病患者の間で最も一般的な合併症です。 糖尿病患者の中でも、糖尿病性黄斑浮腫 (DME) は視覚障害の主な原因であり、やがて全患者の 29% に影響を及ぼします。

Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) によって、フォーカル/グリッド レーザー光凝固は DME 患者の視力低下のリスクを軽減するが、視力改善の可能性はわずかであることが確立されました。 近年、ベバシズマブ、ラニビズマブ、アフリベルセプトなどの硝子体内抗 VEGF 剤は、DME 治療における有効性と視覚的改善を一貫して実証しています。 ただし、持続的な視力改善を達成するには、患者ごとに多数の注射が必要です。 糖尿病性網膜症臨床研究ネットワーク (DRCR.net) ラニビズマブの硝子体内注射回数の中央値は、1 年目で 9 回、2 年目で 3 回であったことが示されました。

硝子体内注射の負担は懸念事項であり、患者にとっても医療システムにとっても相当なものです。 DME のため、2014 年にオーデンセ大学病院で 550 回の硝子体内注射が行われました。 この約 330 万 DKK の医療費は、糖尿病の有病率の増加に伴い、今後数年間で大幅に増加すると予想されます。

これには、治療を改善して個別化するために、より費用対効果の高い治療や、成功する治療の根本的な予測因子の理解を深めるなどのイニシアチブが必要です。

Navilas® (OD-OS GmbH、テルトウ、ドイツ) は、フルオレセイン血管造影と画像安定化および追跡を組み合わせたナビゲート型レーザー光凝固システムです。 これにより、漏れている微小動脈瘤を局所化し、その後治療する能力が向上します。 自動モードで計画されたスポットを事前に計画して配信する機能により、ナビゲートされたレーザー治療がベバシズマブとラニビズマブの硝子体内注射の必要性を減らすという観察につながりました。 センターに関与する DME 患者の 12 か月の前向き研究で、Liegl らは、ナビゲート レーザーとラニビズマブをラニビズマブ単剤療法と比較しました。 すべての患者は、最初にラニビズマブを毎月 3 回注射し、追加の注射をプロレナタで受けました。 さらに、併用群の患者は、負荷段階の後にナビゲートされたレーザー光凝固術を受けました。 この研究では、最高矯正視力 (BCVA) で同様の改善が示されましたが、追加の硝子体内注射の必要性が大幅に減少し (35% 対 84%、p<0.001)、併用群では追加の注射回数が減少しました (平均 0.9 対 3.9、p<0.001)。

アフリベルセプトは、デンマークの AMD の第一選択治療としてラニビズマブに取って代わりましたが、DME 治療の結果は、必要な硝子体内注射の回数が少なくなり、視力が大幅に改善されたことを示しています。ラニビズマブ。 ただし、これまでのところ、アフリベルセプトとナビゲートレーザー療法の組み合わせは、DME でテストされていません。 現在の標準的な DME 治療レジメンでは、アフリベルセプトとラニビズマブの両方が最初の薬剤として処方されます。

網膜血管系の幾何学的パターンの特徴は、糖尿病性網膜症 (DR) と一貫して相関しています。 以前の研究では、研究者は、網膜血管の直径とフラクタル次元が、糖尿病における長期の微小血管合併症 (増殖性 DR、腎症、および神経障害) を独立して予測できることを示しました。 DME では、研究者らは、レーザー治療後の酸素要求量の低下による血管の自己調節による狭小化が原因で、レーザー光凝固が黄斑網膜血管径の低下と関連していると報告しました。 研究者は、網膜血管形状の変化が治療反応の尺度として使用される可能性があると推測していますが、これは前向き研究ではテストされていません.

網膜血管酸素飽和度は、網膜機能の別の非侵襲的測定です。 Oxymap T1 (Oxymap、レイキャビク、アイスランド) は、網膜の代謝変化を評価することを可能にしました。 DME患者は網膜細静脈の酸素飽和度が高いことがJørgensen et alによって実証されていますが、網膜血管酸素飽和度に対する治療反応はまだ不明です.

DMEに対する黄斑虚血の影響はまだ議論の余地があります。 黄斑虚血と、抗VEGFの硝子体内注射後の機能的および解剖学的結果への影響は、いくつかの短期間の研究でしか研究されていません。 症例対照研究で、Douvali らは、DME に対してラニビズマブで治療された患者の 6 か月後、非虚血患者と比較して、ベースラインで黄斑虚血を有していた患者の機能転帰が否定的であることを示しました。 しかし、DME 治療の機能的および解剖学的結果に対する黄斑虚血の影響は、アフリベルセプト治療では実証されていません。

主な目標:

糖尿病性黄斑浮腫患者を対象とした無作為化 12 か月間の 1:1 の前向き研究において、ADDENDUM は、(1) 硝子体内アフリベルセプトおよび従来のパスカル レーザーと比較して、硝子体内アフリベルセプトおよびナビゲート レーザーの治療反応を調べること、(2) 非成功した治療結果のための侵襲的網膜危険因子（網膜血管径、フラクタル次元、および酸素飽和度）、および（3）成功した​​治療結果のマーカーとして黄斑虚血のベースラインレベルを評価します。

仮説：

• 硝子体内アフリベルセプトとナビゲートレーザーによる併用療法により、硝子体内注射の必要性が減少します。
• 非侵襲的な網膜マーカーにより、DME 患者の治療反応を予測することが可能になります。 レーザー治療は、（治療グループに関係なく）治療結果が良好な患者の網膜血管径の縮小、フラクタル次元の縮小、および網膜酸素飽和度の上昇につながります。
• ベースラインでの黄斑虚血のレベルは、DME に対してアフリベルセプトで治療された患者の機能的および解剖学的転帰と負の相関があります (治療群に関係なく)。

試験デザイン:

期間：

2015 年 9 月 1 日～2019 年 8 月 31 日

設定：

硝子体内アフリベルセプトおよびナビゲートナビラス®レーザー（グループA、n = 24）と硝子体内アフリベルセプトおよび従来のパスカルレーザー（グループB、n = 24）を比較する12か月の無作為化前向き1：1研究。

プラン：

• 患者はデンマーク南部地域で募集され、臨床検査に基づいて研究に含まれます。 患者はベースライン (BL) で無作為化されます。 両眼が適格な患者は、各グループに片眼で参加します。
• 患者は、月（M）0、1、および2で硝子体内治療を受けます（治療スキームを参照）。 M3では、検査官の判断により、可能であればレーザー治療を行います。
• M4 患者からは、プロレナタで追加の硝子体内注射を行い、毎月追跡します。
• 再治療の基準は次のとおりです。 2. ベースラインと比較して BCVA が 5 文字を超える損失。
• M3 によるレーザー治療に適していない眼は、毎月の pro re nata 硝子体内レジメンで治療を継続します。 M5患者の終わりまでにレーザーが投与されなかった場合、研究から除外されます。

検査：

• 全身バイオマーカー: 年齢、糖尿病の種類、糖尿病の期間、健康歴、喫煙状況、血圧、体格指数、ヘモグロビン A1c、糸球体濾過率、血清クレアチニン (BL)。
• 糖尿病治療（BL、M12）。
• ETDRS BCVA 測定 (BL、M0-M12)。
• 眼圧 (BL、M12)。
• 白内障LOCSグレーディング。
• ハイデルベルグフルオレセイン血管造影、税込。 中心窩無血管帯 [FAZ] (BL、M3、M12) の面積の測定。
• Topcon 3D OCT-2000 スペクトル ドメイン OCT (BL、M0-M12)。
• 網膜血管形状測定 (BL、M3、M6、M12)。
• Oxymap 網膜オキシメトリー測定 (BL、M3、M6、M12)。
• Optos 広視野網膜イメージング (BL、M3、M6、M12)。

一次エンドポイント:

- グループ A および B の 12 か月目にレーザー後に追加のアフリベルセプト注射を受けた眼の割合 (論文 I)。

二次エンドポイント:

• グループ A および B における 12 か月目のレーザー後の追加のアフリベルセプト注射の回数 (論文 I)。
• グループ A および B におけるベースラインから 12 か月までの ETDRS 視力の変化 (論文 I)。
• グループ A および B におけるベースラインから 12 か月までのグローバルおよび黄斑血管の幾何学的マーカー (網膜血管の直径およびフラクタル次元) の変化 (論文 II)。
• グループ A および B におけるベースラインから 12 か月までの全体および黄斑の酸素飽和度の変化 (論文 II)。
• 12 か月目の治療結果の成功に対する非侵襲的網膜危険因子 (網膜血管幾何学的マーカーおよび酸素飽和度) の評価 (年齢、性別、糖尿病の期間、喫煙、血圧、体格指数、ヘモグロビンについて調整された多重ロジスティック回帰モデルで) A1c と腎マーカー) (論文 II)。
• グループ A および B におけるベースラインから 12 か月までの黄斑虚血 (FAZ の領域) のレベルの変化 (論文 III)。
• 12ヶ月での成功した治療結果のマーカーとしてのFAZのベースライン面積の評価（年齢、性別、糖尿病の期間、喫煙、血圧、体格指数、ヘモグロビンA1cおよび腎臓マーカーで調整された多重ロジスティック回帰モデル）（論文III） .

臨床的意味と科学的結果:

硝子体内のアフリベルセプトとナビゲートされたレーザー光凝固による併用療法は、DME治療の将来になる可能性があります。 硝子体内単剤療法と比較して、より少ない注射と低コストは、患者だけでなく社会の要求にも応えます。 DME 治療結果の網膜リスク マーカーの識別は、個別化された治療計画のガイダンスに魅力的な支援を提供します。

現在の研究は、南デンマーク大学の博士研究で行われます。 上位の国際的な査読付きジャーナルでの 3 つの論文が計画されています。 すべての結果は、肯定的または否定的な結果に関係なく公開されます。

設備：

オーデンセ大学病院の眼科に研究所が設立されました。 研究に必要な機器とオフィス設備は部門で利用できます。 Oxymap T1、Pascal レーザー、Navilas® レーザー、および網膜血管測定解析用ソフトウェア (IVAN 画像解析ソフトウェアおよびシンガポール研究所 Vessel Assessment-Fractal バージョン 1.0) が利用可能になります。 Topcon 3D OCT-2000 のレンタルは予算に含まれます。

統計計算:

本研究の主要評価項目は、レーザー後に追加の硝子体内注射を必要とする眼の割合です。

サンプル サイズの計算は、DME におけるラニビズマブ単剤療法と比較して、硝子体内ラニビズマブとナビゲート レーザー治療の組み合わせの効果を評価した Liegl らの研究に基づいています。 その研究では、必要な追加注射はそれぞれ 35% と 85% でした。 0.05 の確率水準と 90% の統計的検出力水準を考えると、本研究では各グループに 19 人の患者の研究サイズが必要になります。 20% のドロップアウト率を補うために、24 人の患者が各グループに含まれます。