Aflibercept e laser navegado vErsus convencional no edema macular diabético (ADDENDUM)

Introdução:

A retinopatia diabética (RD) é a complicação mais comum entre os 300.000 pacientes dinamarqueses com diabetes. Entre os diabéticos, o edema macular diabético (EMD) é uma das principais causas de deficiência visual e, com o tempo, afetará 29% de todos os pacientes.

Foi estabelecido pelo Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) que a fotocoagulação a laser focal/de grade reduz o risco de perda visual em pacientes com EMD, mas com uma pequena probabilidade de melhora visual. Nos últimos anos, agentes intravítreos anti-VEGF como bevacizumabe, ranibizumabe e aflibercept demonstraram consistentemente eficácia e melhora visual no tratamento com EMD. No entanto, é necessário um grande número de injeções por paciente para alcançar uma melhora visual sustentável. Rede de Pesquisa Clínica em Retinopatia Diabética (DRCR.net) mostraram que o número médio de injeções intravítreas de ranibizumabe foi 9 no primeiro e 3 no segundo ano.

A carga de injeções intravítreas é uma preocupação e é substancial tanto para os pacientes quanto para o sistema de saúde. Por causa do EMD, 550 injeções intravítreas foram dadas no Odense University Hospital em 2014. As despesas com medicamentos aproximam-se de 3,3 milhões de coroas dinamarquesas e, com o aumento da prevalência de diabetes, espera-se que o número aumente significativamente nos próximos anos.

Isso exige iniciativas como um tratamento mais econômico e uma melhor compreensão dos preditores subjacentes do tratamento bem-sucedido, a fim de melhorar e individualizar o tratamento.

Navilas® (OD-OS GmbH, Teltow, Alemanha) é um sistema de fotocoagulação a laser navegado que combina angiografia com fluoresceína com estabilização e rastreamento de imagem. Isso aumenta a capacidade de localizar e, posteriormente, tratar microaneurismas com vazamento. A capacidade de pré-planejar e fornecer pontos planejados em um modo automático levou à observação de que o tratamento a laser navegado reduz a necessidade de injeções intravítreas de bevacizumabe e ranibizumabe. Em um estudo prospectivo de 12 meses de pacientes com EMD envolvendo centro, Liegl et al compararam laser navegado e ranibizumabe com monoterapia com ranibizumabe. Todos os pacientes receberam inicialmente 3 injeções mensais de ranibizumabe e injeções adicionais pro re nata. Além disso, os pacientes do grupo combinado receberam fotocoagulação a laser navegada após a fase de carregamento. O estudo demonstrou uma melhora semelhante na melhor acuidade visual corrigida (BCVA), mas uma necessidade significativamente menor de injeções intravítreas adicionais (35% vs. 84%, p<0,001), bem como um número menor de injeções adicionais no grupo de combinação ( média 0,9 vs. 3,9, p<0,001).

O aflibercept substituiu o ranibizumabe como tratamento de primeira escolha na DMRI na Dinamarca, enquanto os resultados do tratamento com EMD indicam um menor número de injeções intravítreas necessárias, bem como uma maior melhora na acuidade visual, especialmente entre aqueles com pior acuidade visual na linha de base, em comparação com ranibizumabe. No entanto, a combinação de aflibercept e terapia a laser navegada até agora não foi testada em EMD. No atual regime padrão de tratamento com EMD, tanto o aflibercept quanto o ranibizumab são prescritos como medicamentos de primeira linha.

As características do padrão geométrico do sistema vascular da retina têm sido consistentemente correlacionadas com a retinopatia diabética (RD). Em estudos anteriores, os investigadores demonstraram que o diâmetro vascular da retina e a dimensão fractal eram capazes de prever de forma independente complicações microvasculares a longo prazo na diabetes (DR proliferativa, nefropatia e neuropatia). No EMD, os pesquisadores relataram que a fotocoagulação a laser estava associada a um diâmetro vascular retiniano macular menor, possivelmente devido ao estreitamento vascular autorregulado devido à menor demanda de oxigênio após a terapia a laser. Os investigadores especulam que as mudanças na geometria vascular da retina podem ser usadas como uma medida da resposta ao tratamento, mas isso não foi testado em nenhum estudo prospectivo.

A saturação de oxigênio dos vasos retinianos é outra medida não invasiva da função retiniana. O Oxymap T1 (Oxymap, Reykjavik, Islândia) tornou possível avaliar as alterações metabólicas na retina. Foi demonstrado por Jørgensen et al que pacientes com EMD apresentam maior saturação de oxigênio nas vênulas da retina, mas a resposta ao tratamento na saturação de oxigênio nos vasos retinianos ainda é desconhecida.

O efeito da isquemia macular no EMD ainda é discutível. A isquemia macular e seu impacto no resultado funcional e anatômico após injeções intravítreas de anti-VEGF foram estudados apenas em alguns estudos de curto prazo. Em um estudo de caso-controle, Douvali et al demonstraram que após seis meses em pacientes tratados com ranibizumabe para EMD houve um resultado funcional negativo para aqueles que apresentavam isquemia macular no início do estudo em comparação com aqueles que não eram isquêmicos. No entanto, o efeito da isquemia macular no resultado funcional e anatômico do tratamento com EMD não foi demonstrado no tratamento com aflibercept.

Objetivos principais:

Em um estudo prospectivo 1:1 randomizado de 12 meses de pacientes com edema macular diabético, o ADDENDUM visa (1) examinar a resposta ao tratamento de aflibercept intravítreo e laser navegado em comparação com aflibercept intravítreo e laser Pascal convencional, (2) identificar fatores de risco invasivos da retina (diâmetro do vaso retiniano, dimensão fractal e saturação de oxigênio) para o resultado do tratamento bem-sucedido e (3) avaliar o nível basal de isquemia macular como marcador do resultado do tratamento bem-sucedido.

Hipótese:

• A terapia combinada com aflibercept intravítreo e laser navegado leva a uma diminuição da necessidade de injeções intravítreas.
• Marcadores retinianos não invasivos permitem prever a resposta ao tratamento em pacientes com EMD. O tratamento a laser leva a menores diâmetros vasculares da retina, menores dimensões fractais e maior saturação de oxigênio da retina em pacientes com um resultado de tratamento bem-sucedido (independentemente do grupo de tratamento).
• O nível de isquemia macular no início do estudo está negativamente correlacionado com o resultado funcional e anatômico em pacientes tratados com aflibercept para EMD (independentemente do grupo de tratamento).

Projeto de teste:

Período:

1 de setembro de 2015 - 31 de agosto de 2019

Configurar:

Estudo prospectivo randomizado 1:1 de 12 meses para comparar aflibercept intravítreo e laser Navilas® navegado (grupo A, n=24) com aflibercept intravítreo e laser Pascal convencional (grupo B, n=24).

Plano:

• Os pacientes serão recrutados na região do sul da Dinamarca e incluídos no estudo com base em um exame clínico. Os pacientes serão randomizados na linha de base (BL). Pacientes com ambos os olhos elegíveis participarão com um olho em cada grupo.
• Os pacientes receberão tratamento intravítreo no mês (M) 0, 1 e 2 (ver Esquema de tratamento). No M3, o tratamento a laser será realizado, se possível, conforme determinado pelo examinador.
• A partir do M4, os pacientes serão acompanhados mensalmente com injeções intravítreas adicionais dadas pro re nata.
• Os critérios para novo tratamento serão: 1. Espessura central da retina > 20% da medida mais baixa. 2. Perda em BCVA>5 letras em comparação com a linha de base.
• Olhos não adequados para tratamento a laser por M3 continuarão o tratamento em um regime intravítreo pro re nata mensal. Se o laser não for administrado até o final do M5, os pacientes serão retirados do estudo.

Exame:

• Biomarcadores sistêmicos: Idade, tipo de diabetes, duração do diabetes, histórico de saúde, tabagismo, pressão arterial, índice de massa corporal, hemoglobina A1c, taxa de filtração glomerular, creatinina sérica (BL).
• Terapia de diabetes (BL, M12).
• Medição ETDRS BCVA (BL, M0-M12).
• Pressão intraocular (BL, M12).
• Classificação LOCS de catarata.
• Heidelberg angiografia com fluoresceína, incl. medição da área da zona avascular da fóvea [FAZ] (BL, M3, M12).
• Topcon 3D OCT-2000 domínio espectral OCT (BL, M0-M12).
• Medições da geometria dos vasos da retina (BL, M3, M6, M12).
• Medição de oximetria retinal Oxymap (BL, M3, M6, M12).
• Imagem da retina de campo amplo Optos (BL, M3, M6, M12).

Ponto final primário:

- Porcentagem de olhos que receberam injeções adicionais de aflibercept após o laser no mês 12 nos grupos A e B (Papel I).

Pontos de extremidade secundários:

• Número de injeções adicionais de aflibercept após laser no mês 12 nos grupos A e B (Papel I).
• Mudança na acuidade visual ETDRS desde a linha de base até o mês 12 no grupo A e B (Papel I).
• Alteração nos marcadores geométricos dos vasos retinianos globais e maculares (diâmetro vascular retiniano e dimensão fractal) desde a linha de base até o mês 12 no grupo A e B (Paper II).
• Alteração na saturação global e macular de oxigênio desde o início até o mês 12 nos grupos A e B (Papel II).
• Avaliação de fatores de risco retinianos não invasivos (marcadores geométricos vasculares retinianos e saturação de oxigênio) para resultado de tratamento bem-sucedido no mês 12 (em modelo de regressão logística múltipla ajustado para idade, sexo, duração do diabetes, tabagismo, pressão arterial, índice de massa corporal, hemoglobina A1c e marcadores renais) (Papel II).
• Alteração no nível de isquemia macular (área de FAZ) desde o início até o mês 12 nos grupos A e B (Papel III).
• Avaliação da área basal da FAZ como marcador do resultado do tratamento bem-sucedido no mês 12 (em modelo de regressão logística múltipla ajustado para idade, sexo, duração do diabetes, tabagismo, pressão arterial, índice de massa corporal, hemoglobina A1c e marcadores renais) (Papel III) .

Implicações clínicas e resultados científicos:

A terapia combinada com aflibercept intravítreo e fotocoagulação a laser navegada provavelmente será o futuro no tratamento de EMD. Em comparação com a monoterapia intravítrea, o menor número de injeções e o menor custo atendem à demanda dos pacientes e da sociedade. A identificação de marcadores de risco da retina para o resultado do tratamento de EMD oferece uma assistência atraente na orientação do planejamento de tratamento individualizado.

O presente estudo será realizado em um estudo de doutorado na University of Southern Denmark. Três artigos em revistas internacionais de alto nível com revisão por pares foram planejados. Todos os resultados serão publicados independentemente do resultado positivo ou negativo.

Instalações:

Um laboratório de pesquisa foi estabelecido no Departamento de Oftalmologia do Hospital Universitário de Odense. Equipamentos necessários para o estudo, bem como instalações de escritório estarão disponíveis no departamento. Oxymap T1, laser Pascal, laser Navilas® e software para análise de medição vascular da retina (software de análise de imagem IVAN e Singapore Institute Vessel Assessment-Fractal versão 1.0) estarão disponíveis. O aluguel de um Topcon 3D OCT-2000 será incluído no orçamento.

Cálculos estatísticos:

O desfecho primário do presente estudo será a porcentagem de olhos que precisarão de injeções intravítreas adicionais após o laser.

Os cálculos do tamanho da amostra foram baseados no estudo de Liegl et al que avaliou o efeito da combinação de ranibizumabe intravítreo e tratamento com laser navegado versus monoterapia com ranibizumabe no EMD. Nesse estudo, as injeções adicionais necessárias foram de 35% e 85%, respectivamente. Dado um nível de probabilidade de 0,05 e um nível de poder estatístico de 90%, um tamanho de estudo de 19 pacientes em cada grupo será necessário no presente estudo. Para compensar uma taxa de abandono de 20%, 24 pacientes serão incluídos em cada grupo.