Aflibercept i nawigacja a laser konwencjonalny w cukrzycowym obrzęku plamki żółtej (ADDENDUM)

Wstęp:

Retinopatia cukrzycowa (DR) jest najczęstszym powikłaniem wśród 300 000 duńskich pacjentów z cukrzycą. Wśród osób z cukrzycą cukrzycowy obrzęk plamki (DME) jest główną przyczyną upośledzenia wzroku i z czasem dotknie 29% wszystkich pacjentów.

W badaniu Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) ustalono, że ogniskowa/siatkowa fotokoagulacja laserowa zmniejsza ryzyko utraty wzroku u pacjentów z DME, ale z niewielkim prawdopodobieństwem poprawy widzenia. W ostatnich latach doszklistkowe środki anty-VEGF, takie jak bewacyzumab, ranibizumab i aflibercept, konsekwentnie wykazywały skuteczność i poprawę widzenia w leczeniu DME. Jednakże, aby osiągnąć trwałą poprawę wzroku, potrzebna jest duża liczba wstrzyknięć na pacjenta. Sieć Badań Klinicznych Retinopatii Cukrzycowej (DRCR.net) wykazali, że mediana liczby iniekcji ranibizumabu do ciała szklistego wynosiła 9 w pierwszym roku i 3 w drugim roku.

Obciążenie wstrzyknięciami doszklistkowymi budzi niepokój i jest znaczne zarówno dla pacjentów, jak i systemu opieki zdrowotnej. Z powodu DME w Szpitalu Uniwersyteckim w Odense w 2014 roku wykonano 550 zastrzyków doszklistkowych. Wydatki na leki wynoszą około 3,3 miliona DKK, a wraz z rosnącą częstością występowania cukrzycy oczekuje się, że liczba ta znacznie wzrośnie w nadchodzących latach.

Wymaga to inicjatyw, takich jak bardziej opłacalne leczenie i lepsze zrozumienie podstawowych czynników prognostycznych skutecznego leczenia w celu poprawy i zindywidualizowania leczenia.

Navilas® (OD-OS GmbH, Teltow, Niemcy) to sterowany laserowy system fotokoagulacji, który łączy angiografię fluoresceinową ze stabilizacją obrazu i śledzeniem. Zwiększa to zdolność do lokalizowania, a następnie leczenia nieszczelnych mikrotętniaków. Możliwość wstępnego planowania i dostarczania zaplanowanych miejsc w trybie automatycznym doprowadziła do obserwacji, że nawigowane leczenie laserem zmniejsza potrzebę doszklistkowych iniekcji bewacyzumabu i ranibizumabu. W 12-miesięcznym prospektywnym badaniu pacjentów z DME zajmującym ośrodki Liegl i wsp. porównali laser nawigacyjny i ranibizumab z monoterapią ranibizumabem. Wszyscy pacjenci otrzymywali początkowo 3 comiesięczne iniekcje ranibizumabu oraz dodatkowe iniekcje prorenata. Ponadto pacjenci z grupy skojarzonej otrzymywali fotokoagulację laserową z nawigacją po fazie ładowania. W badaniu wykazano podobną poprawę najlepiej skorygowanej ostrości wzroku (BCVA), ale istotnie mniejszą potrzebę dodatkowych wstrzyknięć doszklistkowych (35% vs. 84%, p<0,001) oraz mniejszą liczbę dodatkowych wstrzyknięć w grupie skojarzonej ( średnia 0,9 vs. 3,9, p<0,001).

Aflibercept zastąpił ranibizumab w leczeniu pierwszego wyboru w AMD w Danii, podczas gdy wyniki leczenia DME wskazują na mniejszą liczbę wymaganych wstrzyknięć doszklistkowych oraz większą poprawę ostrości wzroku, zwłaszcza wśród osób z najgorszą wyjściową ostrością wzroku w porównaniu z ranibizumab. Jednak połączenie afliberceptu i laseroterapii nawigacyjnej nie zostało jak dotąd przetestowane w DME. W obecnym standardowym schemacie leczenia DME zarówno aflibercept, jak i ranibizumab są przepisywane jako leki pierwszej kolejności.

Cechy geometrycznego wzoru układu naczyniowego siatkówki konsekwentnie skorelowano z retinopatią cukrzycową (DR). We wcześniejszych badaniach badacze wykazali, że średnica naczyń siatkówki i wymiary fraktalne były niezależnie zdolne do przewidywania długotrwałych powikłań mikronaczyniowych w cukrzycy (proliferacyjna DR, nefropatia i neuropatia). W DME badacze stwierdzili, że fotokoagulacja laserowa była związana z mniejszą średnicą naczyń siatkówki plamki żółtej, prawdopodobnie z powodu autoregulacji zwężenia naczyń, biorąc pod uwagę mniejsze zapotrzebowanie na tlen po terapii laserowej. Badacze spekulują, że zmiany w geometrii naczyń siatkówki mogą być wykorzystane jako miara odpowiedzi na leczenie, ale nie zostało to przetestowane w żadnych badaniach prospektywnych.

Wysycenie tlenem naczyń siatkówki jest kolejnym nieinwazyjnym pomiarem funkcji siatkówki. Oxymap T1 (Oxymap, Reykjavik, Islandia) umożliwił ocenę zmian metabolicznych w siatkówce. Jørgensen i wsp. wykazali, że pacjenci z DME mają wyższe wysycenie tlenem żyłek siatkówki, ale odpowiedź na leczenie w zakresie wysycenia tlenem naczyń siatkówki jest nadal nieznana.

Wpływ niedokrwienia plamki żółtej na DME jest nadal dyskusyjny. Niedokrwienie plamki żółtej i jego wpływ na wyniki czynnościowe i anatomiczne po doszklistkowych wstrzyknięciach anty-VEGF badano tylko w kilku badaniach krótkoterminowych. W badaniu kliniczno-kontrolnym Douvali i wsp. wykazali, że po sześciu miesiącach u pacjentów leczonych ranibizumabem z powodu DME wystąpił negatywny wynik czynnościowy u osób z niedokrwieniem plamki na początku badania w porównaniu z pacjentami bez niedokrwienia. Jednak wpływ niedokrwienia plamki żółtej na funkcjonalne i anatomiczne wyniki leczenia DME nie został wykazany w przypadku leczenia afliberceptem.

Główne cele:

W randomizowanym 12-miesięcznym prospektywnym badaniu 1:1 pacjentów z cukrzycowym obrzękiem plamki, ADDENDUM ma na celu (1) zbadanie odpowiedzi na leczenie doszklistkowym afliberceptem i laserem nawigacyjnym w porównaniu z doszklistkowym afliberceptem i konwencjonalnym laserem Pascal, (2) zidentyfikowanie niezwiązanych inwazyjnych czynników ryzyka siatkówki (średnica naczynia siatkówki, wymiary fraktalne i wysycenie tlenem) dla pomyślnego wyniku leczenia oraz (3) ocena wyjściowego poziomu niedokrwienia plamki jako wskaźnika pomyślnego wyniku leczenia.

Hipoteza:

• Terapia skojarzona z doszklistkowym afliberceptem i laserem nawigacyjnym prowadzi do zmniejszenia zapotrzebowania na iniekcje doszklistkowe.
• Nieinwazyjne markery siatkówkowe umożliwiają przewidywanie odpowiedzi na leczenie u pacjentów z DME. Leczenie laserowe prowadzi do zmniejszenia średnicy naczyń siatkówki, mniejszych wymiarów fraktalnych i większego nasycenia tlenem siatkówki u pacjentów z pomyślnym wynikiem leczenia (niezależnie od leczonej grupy).
• Wyjściowy poziom niedokrwienia plamki żółtej jest ujemnie skorelowany z wynikami czynnościowymi i anatomicznymi u pacjentów leczonych afliberceptem z powodu DME (niezależnie od leczonej grupy).

Projekt próbny:

Okres:

1 września 2015 - 31 sierpnia 2019

Organizować coś:

12-miesięczne randomizowane prospektywne badanie 1:1 w celu porównania doszklistkowego afliberceptu i nawigacyjnego lasera Navilas® (grupa A, n=24) z doszklistkowym afliberceptem i konwencjonalnym laserem Pascal (grupa B, n=24).

Plan:

• Pacjenci będą rekrutowani w regionie południowej Danii i włączani do badania na podstawie badania klinicznego. Pacjenci będą randomizowani na początku badania (BL). Kwalifikujący się pacjenci z obojgiem oczu będą uczestniczyć z jednym okiem w każdej grupie.
• Pacjenci otrzymają leczenie do ciała szklistego w miesiącu (M) 0, 1 i 2 (patrz Schemat leczenia). W M3 zostanie przeprowadzone leczenie laserowe, jeśli to możliwe, zgodnie z ustaleniami egzaminatora.
• Pacjenci z M4 będą następnie obserwowani co miesiąc z dodatkowymi wstrzyknięciami doszklistkowymi podawanymi prorenata.
• Kryteria ponownego leczenia będą następujące: 1. Środkowa grubość siatkówki > 20% od najniższego pomiaru. 2. Utrata BCVA>5 liter w porównaniu z wartością wyjściową.
• Oczy nie nadające się do leczenia laserem M3 będą kontynuowane w comiesięcznym schemacie pro renata do ciała szklistego. Jeśli laser nie zostanie podany do końca M5, pacjenci zostaną wycofani z badania.

Badanie:

• Biomarkery ogólnoustrojowe: wiek, rodzaj cukrzycy, czas trwania cukrzycy, wywiad zdrowotny, palenie tytoniu, ciśnienie krwi, wskaźnik masy ciała, hemoglobina A1c, współczynnik przesączania kłębuszkowego, kreatynina w surowicy (BL).
• Terapia cukrzycy (BL, M12).
• Pomiar ETDRS BCVA (BL, M0-M12).
• Ciśnienie wewnątrzgałkowe (BL, M12).
• Klasyfikacja LOCS zaćmy.
• Angiografia fluoresceinowa Heidelberga, w tym. pomiar pola strefy jałowej dołka [FAZ] (BL, M3, M12).
• Domena widmowa Topcon 3D OCT-2000 OCT (BL, M0-M12).
• Pomiary geometrii naczyń siatkówki (BL, M3, M6, M12).
• Pomiar oksymetrii siatkówkowej Oxymap (BL, M3, M6, M12).
• Optos szerokokątne obrazowanie siatkówki (BL, M3, M6, M12).

Główny punkt końcowy:

- Odsetek oczu, które otrzymały dodatkowe wstrzyknięcia afliberceptu po zabiegu laserowym w 12 miesiącu w grupie A i B (Papier I).

Drugorzędowe punkty końcowe:

• Liczba dodatkowych iniekcji afliberceptu po laseroterapii w 12 miesiącu w grupie A i B (praca I).
• Zmiana ostrości wzroku ETDRS od wartości początkowej do miesiąca 12 w grupie A i B (Papier I).
• Zmiana globalnych i plamkowych markerów geometrycznych naczyń siatkówki (średnica naczyń siatkówki i wymiar fraktalny) od wartości wyjściowej do miesiąca 12 w grupie A i B (Papier II).
• Zmiana globalnego i plamkowego nasycenia tlenem od wartości wyjściowej do miesiąca 12 w grupie A i B (Papier II).
• Ocena nieinwazyjnych czynników ryzyka siatkówki (wskaźniki geometryczne naczyń siatkówki i wysycenie tlenem) dla pomyślnego wyniku leczenia w 12. miesiącu (w modelu regresji wielokrotnej logistycznej skorygowanej o wiek, płeć, czas trwania cukrzycy, palenie tytoniu, ciśnienie krwi, wskaźnik masy ciała, stężenie hemoglobiny) A1c i markery nerkowe) (Papier II).
• Zmiana poziomu niedokrwienia plamki żółtej (obszar FAZ) od wartości wyjściowej do miesiąca 12 w grupie A i B (praca III).
• Ocena wyjściowego pola FAZ jako markera pomyślnego wyniku leczenia w 12 miesiącu (w modelu wielokrotnej regresji logistycznej z uwzględnieniem wieku, płci, czasu trwania cukrzycy, palenia tytoniu, ciśnienia krwi, wskaźnika masy ciała, hemoglobiny A1c i markerów nerkowych) (praca III) .

Implikacje kliniczne i wyniki naukowe:

Terapia skojarzona z doszklistkowym afliberceptem i nawigowaną fotokoagulacją laserową prawdopodobnie będzie przyszłością w leczeniu DME. W porównaniu z monoterapią doszklistkową, mniejsza liczba iniekcji i niższy koszt są odpowiedzią na zapotrzebowanie zarówno pacjentów, jak i społeczeństwa. Identyfikacja siatkówkowych markerów ryzyka dla wyniku leczenia DME stanowi atrakcyjną pomoc w prowadzeniu zindywidualizowanego planowania leczenia.

Niniejsze badanie zostanie przeprowadzone na studiach doktoranckich na Uniwersytecie Południowej Danii. Zaplanowano trzy artykuły w wysoko ocenianych międzynarodowych czasopismach recenzowanych. Wszystkie wyniki zostaną opublikowane niezależnie od wyniku pozytywnego lub negatywnego.

Udogodnienia:

Laboratorium badawcze zostało utworzone na Oddziale Okulistyki Szpitala Uniwersyteckiego w Odense. Na Wydziale będzie dostępny niezbędny sprzęt do prowadzenia zajęć oraz zaplecze biurowe. Dostępne będą Oxymap T1, laser Pascal, laser Navilas® oraz oprogramowanie do analizy pomiarów naczyń siatkówki (oprogramowanie do analizy obrazu IVAN i Singapore Institute Vessel Assessment-Fractal wersja 1.0). Wynajem Topcon 3D OCT-2000 zostanie uwzględniony w budżecie.

Obliczenia statystyczne:

Pierwszorzędowym punktem końcowym niniejszego badania będzie odsetek oczu, które będą wymagały dodatkowych wstrzyknięć doszklistkowych po laserze.

Obliczenia wielkości próby oparto na badaniu przeprowadzonym przez Liegla i wsp., w którym oceniano wpływ skojarzonego leczenia ranibizumabem doszklistkowo i laserem nawigacyjnym w porównaniu z monoterapią ranibizumabem w DME. W tym badaniu dodatkowe zastrzyki potrzebne były odpowiednio 35% i 85%. Biorąc pod uwagę poziom prawdopodobieństwa 0,05 i poziom mocy statystycznej 90%, w niniejszym badaniu potrzebne będzie badanie o wielkości 19 pacjentów w każdej grupie. Aby zrekompensować 20% wskaźnik rezygnacji, do każdej grupy zostanie włączonych 24 pacjentów.