Aflibercept en genavigeerd versus conventionele laser bij diabetisch macula-oedeem (ADDENDUM)

Invoering:

Diabetische retinopathie (DR) is de meest voorkomende complicatie onder de 300.000 Deense patiënten met diabetes. Onder mensen met diabetes is diabetisch macula-oedeem (DME) een belangrijke oorzaak van visusstoornissen en zal na verloop van tijd 29% van alle patiënten treffen.

Door de Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) werd vastgesteld dat focale/rasterlaserfotocoagulatie het risico op visueel verlies bij patiënten met DME vermindert, maar met een kleine kans op visuele verbetering. In de afgelopen jaren hebben intravitreale anti-VEGF-middelen zoals bevacizumab, ranibizumab en aflibercept consequent hun werkzaamheid en visuele verbetering aangetoond bij DME-behandeling. Er is echter een groot aantal injecties per patiënt nodig om duurzame visuele verbetering te bereiken. Diabetische retinopathie klinisch onderzoeksnetwerk (DRCR.net) toonde aan dat het mediane aantal intravitreale ranibizumab-injecties 9 was in het eerste en 3 in het tweede jaar.

De belasting van intravitreale injecties is een punt van zorg en is aanzienlijk, zowel voor patiënten als voor de gezondheidszorg. Vanwege DME werden in 2014 550 intravitreale injecties gegeven in het Odense Universitair Ziekenhuis. De medicijnkosten bedragen ongeveer 3,3 miljoen DKK en met een toenemende prevalentie van diabetes wordt verwacht dat dit aantal de komende jaren aanzienlijk zal stijgen.

Dit vraagt ​​om initiatieven zoals een meer kosteneffectieve behandeling en een beter begrip van onderliggende voorspellers van succesvolle behandeling om de behandeling te verbeteren en te individualiseren.

Navilas® (OD-OS GmbH, Teltow, Duitsland) is een genavigeerd laserfotocoagulatiesysteem dat fluoresceïne-angiografie combineert met beeldstabilisatie en tracking. Dit vergroot het vermogen om lekkende micro-aneurysma's te lokaliseren en vervolgens te behandelen. De mogelijkheid om geplande plekken in een automatische modus vooraf te plannen en af ​​te leveren, leidde tot de observatie dat genavigeerde laserbehandeling de behoefte aan intravitreale injecties van bevacizumab en ranibizumab vermindert. In een 12 maanden durende prospectieve studie van patiënten met DME waarbij het centrum betrokken was, vergeleken Liegl et al. genavigeerde laser en ranibizumab met ranibizumab monotherapie. Alle patiënten kregen aanvankelijk 3 maandelijkse ranibizumab-injecties en aanvullende injecties pro rata. Bovendien kregen patiënten in de combinatiegroep na de laadfase genavigeerde laserfotocoagulatie. De studie toonde een vergelijkbare verbetering aan in de best gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA), maar een significant lagere behoefte aan extra intravitreale injecties (35% vs. 84%, p<0,001) en een lager aantal extra injecties in de combinatiegroep ( gemiddelde 0,9 versus 3,9, p<0,001).

Aflibercept verving ranibizumab als behandeling van eerste keuze bij AMD in Denemarken, terwijl de resultaten van de DME-behandeling erop wijzen dat er minder intravitreale injecties nodig zijn, evenals een grotere verbetering van de gezichtsscherpte, vooral bij degenen met de slechtste gezichtsscherpte bij baseline, in vergelijking met ranibizumab. De combinatie van aflibercept en genavigeerde lasertherapie is tot nu toe echter niet getest in DME. In het huidige standaardregime van DME-behandeling worden zowel aflibercept als ranibizumab als eerste geneesmiddel voorgeschreven.

Kenmerken van het geometrische patroon van het retinale vasculaire systeem zijn consequent in verband gebracht met diabetische retinopathie (DR). In eerdere studies toonden de onderzoekers aan dat de retinale vasculaire diameter en fractale dimensie onafhankelijk in staat waren om microvasculaire complicaties op lange termijn bij diabetes te voorspellen (proliferatieve DR, nefropathie en neuropathie). In DME meldden de onderzoekers dat laserfotocoagulatie geassocieerd was met een lagere maculaire retinale vasculaire diameter, mogelijk als gevolg van autogereguleerde vasculaire vernauwing gezien de lagere zuurstofbehoefte na lasertherapie. De onderzoekers speculeren dat veranderingen in de vasculaire geometrie van het netvlies kunnen worden gebruikt als maat voor de respons op de behandeling, maar dit is niet getest in prospectieve studies.

Zuurstofverzadiging van het netvliesvat is een andere niet-invasieve meting van de netvliesfunctie. Oxymap T1 (Oxymap, Reykjavik, IJsland) heeft het mogelijk gemaakt om de metabolische veranderingen in het netvlies te evalueren. Jørgensen et al. hebben aangetoond dat patiënten met DME een hogere zuurstofverzadiging in de venulen van het netvlies hebben, maar de respons op de behandeling op de zuurstofverzadiging van het netvlies is nog onbekend.

Het effect van maculaire ischemie op DME is nog steeds discutabel. Maculaire ischemie en de impact ervan op het functionele en anatomische resultaat na intravitreale injecties van anti-VEGF zijn slechts in enkele kortetermijnstudies bestudeerd. In een patiënt-controleonderzoek toonden Douvali et al aan dat er na zes maanden bij patiënten die werden behandeld met ranibizumab voor DME een negatief functioneel resultaat was voor degenen die macula-ischemie hadden bij baseline in vergelijking met degenen die niet-ischemisch waren. Het effect van macula-ischemie op de functionele en anatomische uitkomst van DME-behandeling is echter niet aangetoond bij de behandeling met aflibercept.

Primaire doelen:

In een gerandomiseerde 12 maanden durende prospectieve 1:1 studie van patiënten met diabetisch macula-oedeem, beoogt ADDENDUM (1) de behandelingsrespons van intravitreale aflibercept en genavigeerd laser te onderzoeken in vergelijking met intravitreale aflibercept en conventionele Pascal laser, (2) niet- invasieve retinale risicofactoren (retinale vaatdiameter, fractale dimensie en zuurstofverzadiging) voor een succesvol behandelresultaat, en (3) het basislijnniveau van maculaire ischemie evalueren als marker voor een succesvol behandelresultaat.

Hypothese:

• Combinatietherapie met intravitreale aflibercept en genavigeerd laser leidt tot een verminderde behoefte aan intravitreale injecties.
• Niet-invasieve retinale markers maken het mogelijk om de behandelingsrespons bij patiënten met DME te voorspellen. Laserbehandeling leidt tot lagere retinale vasculaire diameters, lagere fractale dimensies en hogere retinale zuurstofverzadiging bij patiënten met een succesvol behandelresultaat (ongeacht de behandelgroep).
• Het niveau van macula-ischemie bij baseline is negatief gecorreleerd met functionele en anatomische uitkomst bij patiënten die behandeld worden met ZALTRAP voor DME (ongeacht de behandelingsgroep).

Proefopzet:

Periode:

1 september 2015 - 31 augustus 2019

Opgericht:

12 maanden durende gerandomiseerde prospectieve 1:1 studie om intravitreale aflibercept en genavigeerde Navilas® laser (groep A, n=24) te vergelijken met intravitreale aflibercept en conventionele Pascal laser (groep B, n=24).

Plan:

• Patiënten zullen worden gerekruteerd in de regio Zuid-Denemarken en op basis van een klinisch onderzoek in de studie worden opgenomen. Patiënten zullen worden gerandomiseerd bij baseline (BL). Patiënten met beide ogen die in aanmerking komen, zullen deelnemen met één oog in elke groep.
• Patiënten zullen een intravitreale behandeling krijgen in maand (M) 0, 1 en 2 (zie Behandelschema). Bij M3 wordt indien mogelijk een laserbehandeling uitgevoerd zoals bepaald door de onderzoeker.
• Vanaf M4 zullen patiënten dan maandelijks gevolgd worden met aanvullende intravitreale injecties die pro-nata gegeven worden.
• Criteria voor herbehandeling zijn: 1. Dikte van het centrale netvlies > 20% vanaf de laagste meting. 2. Verlies in BCVA>5 letters in vergelijking met baseline.
• Ogen die niet geschikt zijn voor laserbehandeling door M3 zullen de behandeling voortzetten in een maandelijks pro-renata intravitreaal regime. Als aan het einde van M5 geen laser is gegeven, worden patiënten uit het onderzoek teruggetrokken.

Inspectie:

• Systemische biomarkers: leeftijd, type diabetes, duur van diabetes, gezondheidsgeschiedenis, rookstatus, bloeddruk, body mass index, hemoglobine A1c, glomerulaire filtratiesnelheid, serumcreatinine (BL).
• Diabetestherapie (BL, M12).
• ETDRS BCVA-meting (BL, M0-M12).
• Intraoculaire druk (BL, M12).
• Cataract LOCS-beoordeling.
• Heidelberg fluoresceïne angiografie, incl. meting van het gebied van de foveale avasculaire zone [FAZ] (BL, M3, M12).
• Topcon 3D OCT-2000 spectraal domein OCT (BL, M0-M12).
• Metingen van de netvliesgeometrie (BL, M3, M6, M12).
• Oxymap-retina-oximetriemeting (BL, M3, M6, M12).
• Optos widefield netvliesbeeldvorming (BL, M3, M6, M12).

Primair eindpunt:

- Percentage ogen dat extra aflibercept-injecties kreeg na laser in maand 12 in groep A en B (papier I).

Secundaire eindpunten:

• Aantal extra aflibercept-injecties na laser op maand 12 in groep A en B (papier I).
• Verandering in ETDRS-gezichtsscherpte vanaf baseline tot maand 12 in groep A en B (Paper I).
• Verandering in globale en maculaire geometrische markeringen van het netvliesvat (vasculaire diameter van het netvlies en fractale dimensie) vanaf de basislijn tot maand 12 in groep A en B (Papier II).
• Verandering in globale en maculaire zuurstofverzadiging vanaf baseline tot maand 12 in groep A en B (Paper II).
• Evaluatie van niet-invasieve retinale risicofactoren (retinale vasculaire geometrische markers en zuurstofverzadiging) voor succesvol behandelingsresultaat na 12 maanden (in meervoudig logistisch regressiemodel aangepast voor leeftijd, geslacht, duur van diabetes, roken, bloeddruk, body mass index, hemoglobine A1c en niermarkers) (Papier II).
• Verandering in niveau van maculaire ischemie (gebied van FAZ) vanaf baseline tot maand 12 in groep A en B (Papier III).
• Evaluatie van het basislijngebied van FAZ als marker van succesvol behandelingsresultaat in maand 12 (in meervoudig logistisch regressiemodel aangepast voor leeftijd, geslacht, duur van diabetes, roken, bloeddruk, body mass index, hemoglobine A1c en niermarkers) (Paper III) .

Klinische implicatie en wetenschappelijke uitkomst:

Combinatietherapie met intravitreale aflibercept en genavigeerde laserfotocoagulatie is waarschijnlijk de toekomst in DME-behandeling. In vergelijking met intravitreale monotherapie voldoen de minder injecties en lagere kosten aan de vraag van zowel de patiënten als die van de samenleving. Identificatie van retinale risicomarkers voor DME-behandelingsresultaten biedt een aantrekkelijke hulp bij het begeleiden van geïndividualiseerde behandelplanning.

De huidige studie zal worden uitgevoerd tijdens een PhD-studie aan de Universiteit van Zuid-Denemarken. Drie papers in hooggeplaatste internationale peer-reviewed tijdschriften zijn gepland. Alle resultaten worden gepubliceerd, ongeacht de positieve of negatieve uitkomst.

Faciliteiten:

Er is een onderzoekslaboratorium opgericht op de afdeling Oogheelkunde van het Universitair Ziekenhuis van Odense. Benodigde apparatuur voor de studie alsmede kantoorfaciliteiten zullen aanwezig zijn op de afdeling. Oxymap T1, Pascal-laser, Navilas®-laser en software voor retinale vasculaire meetanalyse (IVAN-beeldanalysesoftware en Singapore Institute Vessel Assessment-Fractal versie 1.0) zullen beschikbaar zijn. Huur van een Topcon 3D OCT-2000 zal in de begroting worden opgenomen.

Statistische berekeningen:

Het primaire eindpunt van de huidige studie zal het percentage ogen zijn dat na de laser extra intravitreale injecties nodig heeft.

De berekeningen van de steekproefomvang waren gebaseerd op de studie van Liegl et al waarin het effect van gecombineerde intravitreale ranibizumab en genavigeerde laserbehandeling versus ranibizumab-monotherapie bij DME werd geëvalueerd. In die studie waren respectievelijk 35% en 85% extra injecties nodig. Gegeven een waarschijnlijkheidsniveau van 0,05 en een statistisch vermogensniveau van 90%, zal in de huidige studie een studieomvang van 19 patiënten in elke groep nodig zijn. Om een ​​uitval van 20% te compenseren, worden in elke groep 24 patiënten opgenomen.