Aflibercept och navigerad kontra konventionell laser vid diabetisk makulär ödem (ADDENDUM)

Introduktion:

Diabetisk retinopati (DR) är den vanligaste komplikationen bland de 300 000 danska patienterna med diabetes. Bland dem med diabetes är diabetiskt makulaödem (DME) en ledande orsak till synnedsättning och kommer med tiden att drabba 29 % av alla patienter.

Det fastställdes av Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) att fokal/grid laserfotokoagulation minskar risken för synförlust hos patienter med DME men med en liten sannolikhet för visuell förbättring. Under de senaste åren har intravitreala anti-VEGF-medel som bevacizumab, ranibizumab och aflibercept konsekvent visat effekt och visuell förbättring vid DME-behandling. Det krävs dock ett stort antal injektioner per patient för att uppnå hållbar visuell förbättring. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network (DRCR.net) visade att medianantalet intravitreala ranibizumab-injektioner var 9 under det första och 3 under det andra året.

Belastningen av intravitreala injektioner är ett problem och det är betydande både för patienter och hälso- och sjukvården. På grund av DME gavs 550 intravitreala injektioner på Odense Universitetssjukhus under 2014. Läkemedelskostnaderna för dessa cirka 3,3 miljoner DKK och med en ökande prevalens av diabetes förväntas siffran stiga avsevärt under de kommande åren.

Detta kräver initiativ som en mer kostnadseffektiv behandling och en bättre förståelse för bakomliggande prediktorer för framgångsrik behandling för att förbättra och individualisera behandlingen.

Navilas® (OD-OS GmbH, Teltow, Tyskland) är ett navigerat laserfotokoagulationssystem som kombinerar fluoresceinangiografi med bildstabilisering och spårning. Detta ökar förmågan att lokalisera och sedan behandla läckande mikroaneurysm. Förmågan att förplanera och leverera planerade fläckar i ett automatiskt läge ledde till observationen att navigerad laserbehandling minskar behovet av intravitreala injektioner av bevacizumab och ranibizumab. I en 12-månaders prospektiv studie av patienter med centruminvolverande DME jämförde Liegl et al navigerad laser och ranibizumab med ranibizumab monoterapi. Alla patienter fick initialt 3 månatliga ranibizumab-injektioner och ytterligare injektioner pro-nata. Dessutom fick patienter i kombinationsgruppen navigerad laserfotokoagulation efter laddningsfasen. Studien visade en liknande förbättring av bäst korrigerad synskärpa (BCVA) men ett signifikant lägre behov av ytterligare intravitreala injektioner (35 % vs. 84 %, p<0,001) samt ett lägre antal ytterligare injektioner i kombinationsgruppen ( medelvärde 0,9 mot 3,9, p<0,001).

Aflibercept ersatte ranibizumab som förstahandsbehandling vid AMD i Danmark, medan resultaten vid DME-behandling indikerar ett lägre antal intravitreala injektioner som krävs samt en större förbättring av synskärpan, särskilt bland dem med sämst synskärpa vid baslinjen, jämfört med ranibizumab. Kombinationen av aflibercept och navigerad laserterapi har dock hittills inte testats i DME. I den nuvarande standardregimen för DME-behandling ordineras både aflibercept och ranibizumab som första läkemedel.

Särdrag hos det geometriska mönstret av retinala vaskulära system har konsekvent korrelerats med diabetisk retinopati (DR). I tidigare studier har utredarna visat att näthinnans vaskulära diameter och fraktaldimension oberoende kunde förutsäga långtidsmikrovaskulära komplikationer vid diabetes (proliferativ DR, nefropati och neuropati). I DME rapporterade utredarna att laserfotokoagulation var associerad med en lägre vaskulär diameter på makulär retinal, möjligen på grund av autoreglerad vaskulär förträngning givet det lägre syrebehovet efter laserterapi. Utredarna spekulerar i att förändringar i näthinnans vaskulära geometri kan användas som ett mått på behandlingssvar men detta har inte testats i några prospektiva studier.

Syremättnad i näthinnan är en annan icke-invasiv mätning av näthinnans funktion. Oxymap T1 (Oxymap, Reykjavik, Island) har gjort det möjligt att utvärdera de metabola förändringarna i näthinnan. Det har visats av Jørgensen et al att patienter med DME har en högre syremättnad i retinala venoler, men behandlingssvaret på retinal kärl syremättnad är fortfarande okänd.

Effekten av makulär ischemi på DME är fortfarande diskutabel. Makulaischemi och dess inverkan på det funktionella och anatomiska resultatet efter intravitreala injektioner av anti-VEGF har endast studerats i ett fåtal korttidsstudier. I en fallkontrollstudie visade Douvali et al att efter sex månader hos patienter som behandlats med ranibizumab för DME fanns det ett negativt funktionsresultat för dem som hade makulär ischemi vid baslinjen jämfört med de som var icke-ischemiska. Effekten av makulär ischemi på det funktionella och anatomiska resultatet av DME-behandling har dock inte visats vid aflibercept-behandling.

Primära mål:

I en randomiserad 12-månaders prospektiv 1:1-studie av patienter med diabetiskt makulaödem syftar ADDENDUM till att (1) undersöka behandlingssvaret av intravitrealt aflibercept och navigerad laser jämfört med intravitrealt aflibercept och konventionell Pascal-laser, (2) identifiera icke- invasiva retinala riskfaktorer (näthinnan kärldiameter, fraktal dimension och syremättnad) för framgångsrikt behandlingsresultat, och (3) utvärdera baslinjenivån för makulär ischemi som markör för framgångsrikt behandlingsresultat.

Hypotes:

• Kombinationsbehandling med intravitrealt aflibercept och navigerad laser leder till ett minskat behov av intravitreala injektioner.
• Icke-invasiva retinala markörer gör det möjligt att förutsäga behandlingssvar hos patienter med DME. Laserbehandling leder till lägre näthinnevaskulära diametrar, lägre fraktala dimensioner och högre retinal syremättnad hos patienter med ett framgångsrikt behandlingsresultat (oavsett behandlingsgrupp).
• Nivån av makulär ischemi vid baslinjen är negativt korrelerad med funktionellt och anatomiskt utfall hos patienter som behandlats med aflibercept för DME (oavsett behandlingsgrupp).

Testdesign:

Period:

1 september 2015 - 31 augusti 2019

Uppstart:

12-månaders randomiserad prospektiv 1:1-studie för att jämföra intravitreal aflibercept och navigerad Navilas®-laser (grupp A, n=24) med intravitreal aflibercept och konventionell Pascal-laser (grupp B, n=24).

Planen:

• Patienter kommer att rekryteras i Region Syddanmark och inkluderas i studien utifrån en klinisk undersökning. Patienterna kommer att randomiseras vid baslinjen (BL). Patienter med båda ögonen berättigade kommer att delta med ett öga i varje grupp.
• Patienterna kommer att få intravitreal behandling vid månad (M) 0, 1 och 2 (se Behandlingsschema). Vid M3 kommer laserbehandling att utföras om möjligt enligt examinator.
• Från M4 kommer patienter sedan att följas månadsvis med ytterligare intravitreala injektioner som ges prorenata.
• Kriterier för ombehandling kommer att vara: 1. Central retinal tjocklek > 20 % från lägsta mått. 2. Förlust i BCVA>5 bokstäver jämfört med baslinjen.
• Ögon som inte är lämpliga för laserbehandling med M3 kommer att fortsätta behandlingen i en månatlig pro-renata intravitreal regim. Om laser inte har getts i slutet av M5 kommer patienter att dras ur studien.

Undersökning:

• Systemiska biomarkörer: Ålder, typ av diabetes, diabetesvaraktighet, hälsohistoria, rökstatus, blodtryck, body mass index, hemoglobin A1c, glomerulär filtrationshastighet, serumkreatinin (BL).
• Diabetesbehandling (BL, M12).
• ETDRS BCVA-mätning (BL, M0-M12).
• Intraokulärt tryck (BL, M12).
• Katarakt LOCS-gradering.
• Heidelberg fluorescein angiografi, inkl. mätning av arean av foveal avaskulär zon [FAZ] (BL, M3, M12).
• Topcon 3D OCT-2000 spektraldomän OCT (BL, M0-M12).
• Retinalkärlsgeometrimätningar (BL, M3, M6, M12).
• Oxymap retinal oximetrimätning (BL, M3, M6, M12).
• Optos widefield retinal avbildning (BL, M3, M6, M12).

Primär slutpunkt:

- Andel ögon som fick ytterligare aflibercept-injektioner efter laser vid månad 12 i grupp A och B (Papper I).

Sekundära slutpunkter:

• Antal ytterligare aflibercept-injektioner efter laser vid månad 12 i grupp A och B (Papper I).
• Förändring i ETDRS synskärpa från baslinje till månad 12 i grupp A och B (Papper I).
• Förändring av geometriska markörer för globala och makulära retinala kärl (näthinnan vaskulär diameter och fraktal dimension) från baslinje till månad 12 i grupp A och B (Papper II).
• Förändring i global och makulär syremättnad från baslinje till månad 12 i grupp A och B (Paper II).
• Utvärdering av icke-invasiva retinala riskfaktorer (retinala vaskulära geometriska markörer och syremättnad) för framgångsrikt behandlingsresultat vid månad 12 (i multipel logistisk regressionsmodell justerad för ålder, kön, varaktighet av diabetes, rökning, blodtryck, body mass index, hemoglobin A1c och njurmarkörer) (Papper II).
• Förändring i nivå av makulär ischemi (område av FAZ) från baslinje till månad 12 i grupp A och B (Paper III).
• Utvärdering av baslinjeområdet för FAZ som markör för framgångsrikt behandlingsresultat vid månad 12 (i multipel logistisk regressionsmodell justerad för ålder, kön, varaktighet av diabetes, rökning, blodtryck, body mass index, hemoglobin A1c och njurmarkörer) (Papper III) .

Klinisk implikation och vetenskapligt resultat:

Kombinationsterapi med intravitrealt aflibercept och navigerad laserfotokoagulation kommer sannolikt att bli framtiden inom DME-behandling. Jämfört med intravitreal monoterapi, möter ju färre injektioner och lägre kostnad efterfrågan från såväl patienterna som samhällets. Identifiering av retinala riskmarkörer för DME-behandlingsresultat erbjuder en attraktiv hjälp vid vägledning av individualiserad behandlingsplanering.

Den föreliggande studien kommer att utföras vid en doktorandstudie vid Syddansk Universitet. Tre uppsatser i högt uppsatta internationella peer-reviewade tidskrifter har planerats. Alla resultat kommer att publiceras oavsett positivt eller negativt utfall.

Faciliteter:

Ett forskningslaboratorium har etablerats vid Oftalmologiska avdelningen, Odense Universitetssjukhus. Nödvändig utrustning för studien samt kontorslokaler kommer att finnas på institutionen. Oxymap T1, Pascal-laser, Navilas®-laser och programvara för analys av näthinnekärlmätningar (IVAN-bildanalysprogramvara och Singapore Institute Vessel Assessment-Fractal version 1.0) kommer att finnas tillgängliga. Hyra av en Topcon 3D OCT-2000 kommer att ingå i budgeten.

Statistiska beräkningar:

Det primära effektmåttet för denna studie kommer att vara procentandelen ögon som kommer att behöva ytterligare intravitreala injektioner efter laser.

Provstorleksberäkningar baserades på studien av Liegl et al som utvärderade effekten av kombinerad intravitreal ranibizumab och navigerad laserbehandling kontra ranibizumab monoterapi vid DME. I den studien behövde ytterligare injektioner 35 % respektive 85 %. Givet en sannolikhetsnivå på 0,05 och en statistisk effektnivå på 90 % kommer en studiestorlek på 19 patienter i varje grupp att behövas i föreliggande studie. För att kompensera för ett bortfall på 20 % kommer 24 patienter att ingå i varje grupp.