Aflibercept e laser navigato rispetto al laser convenzionale nell'edema maculare diabetico (ADDENDUM)

Introduzione:

La retinopatia diabetica (DR) è la complicanza più comune tra i 300.000 pazienti danesi con diabete. Tra quelli con diabete, l'edema maculare diabetico (DME) è una delle principali cause di disabilità visiva e col tempo colpirà il 29% di tutti i pazienti.

È stato stabilito dall'Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) che la fotocoagulazione laser focale/a griglia riduce il rischio di perdita della vista nei pazienti con DME ma con una piccola probabilità di miglioramento della vista. Negli ultimi anni agenti intravitreali anti-VEGF come bevacizumab, ranibizumab e aflibercept hanno costantemente dimostrato efficacia e miglioramento visivo nel trattamento del DME. Tuttavia, è necessario un numero elevato di iniezioni per paziente per ottenere un miglioramento visivo sostenibile. Rete di ricerca clinica sulla retinopatia diabetica (DRCR.net) ha mostrato che il numero mediano di iniezioni intravitreali di ranibizumab era 9 nel primo e 3 nel secondo anno.

L'onere delle iniezioni intravitreali è motivo di preoccupazione ed è sostanziale sia per i pazienti che per il sistema sanitario. A causa del DME, nel 2014 sono state effettuate 550 iniezioni intravitreali presso l'Odense University Hospital. Le spese mediche di questi circa 3,3 milioni di corone danesi e con una crescente prevalenza di diabete, si prevede che il numero aumenterà in modo significativo negli anni a venire.

Ciò richiede iniziative come un trattamento più conveniente e una migliore comprensione dei predittori sottostanti di un trattamento di successo al fine di migliorare e personalizzare il trattamento.

Navilas® (OD-OS GmbH, Teltow, Germania) è un sistema di fotocoagulazione laser navigato che combina l'angiografia con fluoresceina con la stabilizzazione e il tracciamento dell'immagine. Ciò aumenta la capacità di localizzare e successivamente trattare i microaneurismi che perdono. La capacità di prepianificare e fornire punti pianificati in modalità automatica ha portato all'osservazione che il trattamento laser navigato riduce la necessità di iniezioni intravitreali di bevacizumab e ranibizumab. In uno studio prospettico di 12 mesi su pazienti con DME che coinvolge il centro, Liegl et al hanno confrontato laser navigato e ranibizumab con ranibizumab in monoterapia. Tutti i pazienti hanno ricevuto inizialmente 3 iniezioni mensili di ranibizumab e iniezioni aggiuntive pro re nata. Inoltre, i pazienti nel gruppo di combinazione hanno ricevuto fotocoagulazione laser navigata dopo la fase di carico. Lo studio ha dimostrato un miglioramento simile nell'acuità visiva con la migliore correzione (BCVA) ma una significativa minore necessità di ulteriori iniezioni intravitreali (35% vs. 84%, p<0,001) nonché un numero inferiore di iniezioni aggiuntive nel gruppo di combinazione ( media 0,9 vs. 3,9, p<0,001).

Aflibercept ha sostituito il ranibizumab come trattamento di prima scelta per l'AMD in Danimarca, mentre nel trattamento del DME i risultati indicano un minor numero di iniezioni intravitreali necessarie e un maggiore miglioramento dell'acuità visiva, specialmente tra quelli con la peggiore acuità visiva al basale, rispetto a ranibizumab. Tuttavia, la combinazione di aflibercept e terapia laser navigata finora non è stata testata nel DME. Nell'attuale regime standard di trattamento del DME, sia aflibercept che ranibizumab sono prescritti come farmaci per primi.

Le caratteristiche del modello geometrico del sistema vascolare retinico sono state costantemente correlate alla retinopatia diabetica (DR). In studi precedenti i ricercatori hanno dimostrato che il diametro vascolare retinico e la dimensione frattale erano in grado di prevedere in modo indipendente le complicanze microvascolari a lungo termine nel diabete (DR proliferativa, nefropatia e neuropatia). Nel DME, i ricercatori hanno riferito che la fotocoagulazione laser era associata a un diametro vascolare retinico maculare inferiore, probabilmente a causa del restringimento vascolare autoregolato data la minore richiesta di ossigeno dopo la terapia laser. I ricercatori ipotizzano che i cambiamenti nella geometria vascolare retinica possano essere utilizzati come misura della risposta al trattamento, ma questo non è stato testato in nessuno studio prospettico.

La saturazione di ossigeno del vaso retinico è un'altra misurazione non invasiva della funzione retinica. Oxymap T1 (Oxymap, Reykjavik, Islanda) ha permesso di valutare i cambiamenti metabolici della retina. È stato dimostrato da Jørgensen et al. che i pazienti con DME hanno una maggiore saturazione di ossigeno nelle venule retiniche, ma la risposta al trattamento sulla saturazione di ossigeno dei vasi retinici è ancora sconosciuta.

L'effetto dell'ischemia maculare sul DME è ancora discutibile. L'ischemia maculare e il suo impatto sull'esito funzionale e anatomico dopo iniezioni intravitreali di anti-VEGF sono stati studiati solo in pochi studi a breve termine. In uno studio caso-controllo, Douvali et al. hanno dimostrato che dopo sei mesi nei pazienti trattati con ranibizumab per DME c'era un esito funzionale negativo per coloro che avevano ischemia maculare al basale rispetto a quelli che non erano ischemici. Tuttavia, l'effetto dell'ischemia maculare sull'esito funzionale e anatomico del trattamento con DME non è stato dimostrato nel trattamento con aflibercept.

Obiettivi primari:

In uno studio prospettico 1:1 randomizzato di 12 mesi su pazienti con edema maculare diabetico, ADDENDUM mira a (1) esaminare la risposta al trattamento di aflibercept intravitreale e laser navigato rispetto a aflibercept intravitreale e laser Pascal convenzionale, (2) identificare non- fattori di rischio retinici invasivi (diametro del vaso retinico, dimensione frattale e saturazione di ossigeno) per l'esito positivo del trattamento e (3) valutare il livello basale di ischemia maculare come indicatore dell'esito positivo del trattamento.

Ipotesi:

• La terapia di combinazione con aflibercept intravitreale e laser navigato porta a una minore necessità di iniezioni intravitreali.
• I marcatori retinici non invasivi consentono di prevedere la risposta al trattamento nei pazienti con DME. Il trattamento laser porta a diametri vascolari retinici inferiori, dimensioni frattali inferiori e maggiore saturazione di ossigeno retinico nei pazienti con un esito positivo del trattamento (indipendentemente dal gruppo di trattamento).
• Il livello di ischemia maculare al basale è correlato negativamente con l'esito funzionale e anatomico nei pazienti trattati con aflibercept per DME (indipendentemente dal gruppo di trattamento).

Progetto di prova:

Periodo:

1 settembre 2015 - 31 agosto 2019

Impostare:

Studio prospettico randomizzato 1:1 della durata di 12 mesi per confrontare l'aflibercept intravitreale e il laser Navilas® navigato (gruppo A, n=24) con l'aflibercept intravitreale e il laser Pascal convenzionale (gruppo B, n=24).

Piano:

• I pazienti saranno reclutati nella regione della Danimarca meridionale e inclusi nello studio sulla base di un esame clinico. I pazienti saranno randomizzati al basale (BL). I pazienti con entrambi gli occhi idonei parteciperanno con un occhio in ciascun gruppo.
• I pazienti riceveranno un trattamento intravitreale al mese (M) 0, 1 e 2 (vedere Schema di trattamento). A M3 il trattamento laser verrà eseguito se possibile come determinato dall'esaminatore.
• Da M4 i pazienti saranno poi seguiti mensilmente con ulteriori iniezioni intravitreali somministrate pro re nata.
• I criteri per il ritrattamento saranno: 1. Spessore retinico centrale > 20% dalla misurazione più bassa. 2. Perdita di BCVA>5 lettere rispetto al basale.
• Gli occhi non idonei al trattamento laser con M3 continueranno il trattamento in un regime intravitreale pro re nata mensile. Se il laser non è stato somministrato entro la fine di M5, i pazienti verranno ritirati dallo studio.

Visita medica:

• Biomarcatori sistemici: età, tipo di diabete, durata del diabete, anamnesi, abitudine al fumo, pressione arteriosa, indice di massa corporea, emoglobina A1c, velocità di filtrazione glomerulare, creatinina sierica (BL).
• Terapia del diabete (BL, M12).
• Misura ETDRS BCVA (BL, M0-M12).
• Pressione intraoculare (BL, M12).
• Classificazione LOCS della cataratta.
• Angiografia con fluoresceina di Heidelberg, incl. misurazione dell'area della zona avascolare foveale [FAZ] (BL, M3, M12).
• Topcon 3D OCT-2000 dominio spettrale OCT (BL, M0-M12).
• Misurazioni della geometria dei vasi retinici (BL, M3, M6, M12).
• Misurazione dell'ossimetria retinica Oxymap (BL, M3, M6, M12).
• Imaging retinico a campo largo Optos (BL, M3, M6, M12).

Punto finale principale:

- Percentuale di occhi che hanno ricevuto ulteriori iniezioni di aflibercept dopo il laser al mese 12 nel gruppo A e B (Carta I).

Endpoint secondari:

• Numero di iniezioni aggiuntive di aflibercept dopo il laser al mese 12 nel gruppo A e B (carta I).
• Variazione dell'acuità visiva ETDRS dal basale al mese 12 nel gruppo A e B (documento I).
• Variazione dei marcatori geometrici dei vasi retinici globali e maculari (diametro vascolare retinico e dimensione frattale) dal basale al mese 12 nel gruppo A e B (Carta II).
• Variazione della saturazione di ossigeno globale e maculare dal basale al mese 12 nel gruppo A e B (Carta II).
• Valutazione dei fattori di rischio retinici non invasivi (marcatori geometrici vascolari retinici e saturazione di ossigeno) per l'esito positivo del trattamento al mese 12 (in un modello di regressione logistica multipla aggiustato per età, sesso, durata del diabete, fumo, pressione sanguigna, indice di massa corporea, emoglobina A1c e marcatori renali) (Paper II).
• Variazione del livello di ischemia maculare (area della FAZ) dal basale al mese 12 nel gruppo A e B (Paper III).
• Valutazione dell'area basale di FAZ come marcatore dell'esito positivo del trattamento al mese 12 (nel modello di regressione logistica multipla aggiustato per età, sesso, durata del diabete, fumo, pressione sanguigna, indice di massa corporea, emoglobina A1c e marcatori renali) (Paper III) .

Implicazioni cliniche e risultati scientifici:

La terapia di combinazione con aflibercept intravitreale e fotocoagulazione laser navigata è probabilmente il futuro nel trattamento del DME. Rispetto alla monoterapia intravitreale, il minor numero di iniezioni e il costo inferiore soddisfano la domanda dei pazienti e quella della società. L'identificazione dei marcatori di rischio retinico per l'esito del trattamento DME offre un'interessante assistenza nella guida della pianificazione del trattamento individualizzato.

Il presente studio sarà condotto presso uno studio di dottorato presso l'Università della Danimarca meridionale. Sono stati pianificati tre articoli su riviste internazionali peer-reviewed di alto livello. Tutti i risultati saranno pubblicati indipendentemente dall'esito positivo o negativo.

Strutture:

Presso il Dipartimento di Oftalmologia dell'Ospedale Universitario di Odense è stato istituito un laboratorio di ricerca. Le attrezzature necessarie per lo studio e gli uffici saranno disponibili presso il dipartimento. Saranno disponibili Oxymap T1, laser Pascal, laser Navilas® e software per l'analisi della misurazione vascolare retinica (software di analisi delle immagini IVAN e Singapore Institute Vessel Assessment-Fractal versione 1.0). Il noleggio di un Topcon 3D OCT-2000 sarà incluso nel budget.

Calcoli statistici:

L'endpoint primario del presente studio sarà la percentuale di occhi che avranno bisogno di ulteriori iniezioni intravitreali dopo il laser.

I calcoli delle dimensioni del campione si sono basati sullo studio di Liegl et al che ha valutato l'effetto del ranibizumab intravitreale combinato e del trattamento laser navigato rispetto alla monoterapia con ranibizumab nel DME. In quello studio le iniezioni aggiuntive necessarie erano rispettivamente del 35% e dell'85%. Dato un livello di probabilità di 0,05 e un livello di potenza statistica del 90%, nel presente studio sarà necessaria una dimensione dello studio di 19 pazienti in ciascun gruppo. Per compensare un tasso di abbandono del 20%, saranno inclusi 24 pazienti in ciascun gruppo.