Aflibercept et laser navigué versus laser conventionnel dans l'œdème maculeux diabétique (ADDENDUM)

Introduction:

La rétinopathie diabétique (RD) est la complication la plus courante parmi les 300 000 patients danois atteints de diabète. Parmi les personnes atteintes de diabète, l'œdème maculaire diabétique (OMD) est l'une des principales causes de déficience visuelle et affectera à terme 29 % de tous les patients.

Il a été établi par l'étude ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) que la photocoagulation laser focale/grille réduit le risque de perte visuelle chez les patients atteints d'OMD, mais avec une faible probabilité d'amélioration visuelle. Ces dernières années, les agents anti-VEGF intravitréens tels que le bevacizumab, le ranibizumab et l'aflibercept ont constamment démontré leur efficacité et leur amélioration visuelle dans le traitement de l'OMD. Cependant, un nombre élevé d'injections est nécessaire par patient pour obtenir une amélioration visuelle durable. Réseau de recherche clinique sur la rétinopathie diabétique (DRCR.net) ont montré que le nombre médian d'injections intravitréennes de ranibizumab était de 9 la première et de 3 la deuxième année.

Le fardeau des injections intravitréennes est préoccupant et il est important tant pour les patients que pour le système de santé. En raison de l'OMD, 550 injections intravitréennes ont été administrées à l'hôpital universitaire d'Odense en 2014. Les dépenses en médicaments s'élèvent à environ 3,3 millions de DKK et avec une prévalence croissante du diabète, ce nombre devrait augmenter de manière significative dans les années à venir.

Cela nécessite des initiatives telles qu'un traitement plus rentable et une meilleure compréhension des prédicteurs sous-jacents d'un traitement réussi afin d'améliorer et d'individualiser le traitement.

Navilas® (OD-OS GmbH, Teltow, Allemagne) est un système de photocoagulation laser navigué qui combine l'angiographie à la fluorescéine avec la stabilisation et le suivi de l'image. Cela augmente la capacité à localiser et ensuite à traiter les microanévrismes qui fuient. La possibilité de préplanifier et de livrer des points planifiés en mode automatique a conduit à l'observation que le traitement au laser navigué réduit le besoin d'injections intravitréennes de bevacizumab et de ranibizumab. Dans une étude prospective de 12 mois portant sur des patients atteints d'OMD impliquant un centre, Liegl et al ont comparé le laser navigable et le ranibizumab au ranibizumab en monothérapie. Tous les patients ont initialement reçu 3 injections mensuelles de ranibizumab et des injections supplémentaires pro re nata. De plus, les patients du groupe combiné ont reçu une photocoagulation laser naviguée après la phase de chargement. L'étude a démontré une amélioration similaire de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC), mais un besoin significativement plus faible d'injections intravitréennes supplémentaires (35 % contre 84 %, p<0,001) ainsi qu'un nombre inférieur d'injections supplémentaires dans le groupe combiné ( moyenne 0,9 contre 3,9, p<0,001).

L'aflibercept a remplacé le ranibizumab comme traitement de premier choix dans la DMLA au Danemark, tandis que dans le traitement de l'OMD, les résultats indiquent un nombre inférieur d'injections intravitréennes nécessaires ainsi qu'une plus grande amélioration de l'acuité visuelle, en particulier chez les personnes ayant la pire acuité visuelle au départ, par rapport à ranibizumab. Cependant, la combinaison de l'aflibercept et de la thérapie au laser navigué n'a jusqu'à présent pas été testée dans l'OMD. Dans le régime standard actuel de traitement de l'OMD, l'aflibercept et le ranibizumab sont prescrits en premier lieu.

Les caractéristiques du schéma géométrique du système vasculaire rétinien ont toujours été corrélées à la rétinopathie diabétique (RD). Dans des études antérieures, les chercheurs ont démontré que le diamètre vasculaire rétinien et la dimension fractale étaient capables de prédire indépendamment les complications microvasculaires à long terme du diabète (RD proliférative, néphropathie et neuropathie). Dans l'OMD, les chercheurs ont rapporté que la photocoagulation au laser était associée à un diamètre vasculaire rétinien maculaire plus faible, probablement en raison d'un rétrécissement vasculaire autorégulé compte tenu de la demande en oxygène plus faible après la thérapie au laser. Les chercheurs pensent que les modifications de la géométrie vasculaire rétinienne peuvent être utilisées comme mesure de la réponse au traitement, mais cela n'a été testé dans aucune étude prospective.

La saturation en oxygène des vaisseaux rétiniens est une autre mesure non invasive de la fonction rétinienne. Oxymap T1 (Oxymap, Reykjavik, Islande) a permis d'évaluer les modifications métaboliques de la rétine. Il a été démontré par Jørgensen et al que les patients atteints d'OMD ont une saturation en oxygène plus élevée dans les veinules rétiniennes, mais la réponse au traitement sur la saturation en oxygène des vaisseaux rétiniens est encore inconnue.

L'effet de l'ischémie maculaire sur l'OMD est encore discutable. L'ischémie maculaire et son impact sur le devenir fonctionnel et anatomique après injections intravitréennes d'anti-VEGF n'ont été étudiés que dans quelques études de courte durée. Dans une étude cas-témoins, Douvali et al ont démontré qu'après six mois chez les patients traités par le ranibizumab pour l'OMD, il y avait un résultat fonctionnel négatif pour ceux qui avaient une ischémie maculaire au départ par rapport à ceux qui n'étaient pas ischémiques. Cependant, l'effet de l'ischémie maculaire sur les résultats fonctionnels et anatomiques du traitement de l'OMD n'a pas été démontré dans le traitement par aflibercept.

Objectifs principaux :

Dans une étude prospective 1:1 randomisée de 12 mois sur des patients atteints d'œdème maculaire diabétique, ADDENDUM vise à (1) examiner la réponse au traitement de l'aflibercept intravitréen et du laser navigué par rapport à l'aflibercept intravitréen et au laser Pascal conventionnel, (2) identifier les non- facteurs de risque rétiniens invasifs (diamètre du vaisseau rétinien, dimension fractale et saturation en oxygène) pour un résultat de traitement réussi, et (3) évaluer le niveau initial d'ischémie maculaire comme marqueur d'un résultat de traitement réussi.

Hypothèse:

• La thérapie combinée avec l'aflibercept intravitréen et le laser navigué entraîne une diminution du besoin d'injections intravitréennes.
• Les marqueurs rétiniens non invasifs permettent de prédire la réponse au traitement chez les patients atteints d'OMD. Le traitement au laser entraîne des diamètres vasculaires rétiniens inférieurs, des dimensions fractales inférieures et une saturation rétinienne en oxygène plus élevée chez les patients dont le traitement est réussi (quel que soit le groupe de traitement).
• Le niveau d'ischémie maculaire à l'inclusion est négativement corrélé aux résultats fonctionnels et anatomiques chez les patients traités par aflibercept pour l'OMD (quel que soit le groupe de traitement).

Conception d'essai :

Période:

1 septembre 2015 - 31 août 2019

Installation:

Étude prospective randomisée 1:1 de 12 mois comparant l'aflibercept intravitréen et le laser Navilas® navigué (groupe A, n=24) à l'aflibercept intravitréen et le laser Pascal conventionnel (groupe B, n=24).

Plan:

• Les patients seront recrutés dans la région du Danemark du Sud et inclus dans l'étude sur la base d'un examen clinique. Les patients seront randomisés au départ (BL). Les patients ayant les deux yeux éligibles participeront avec un œil dans chaque groupe.
• Les patients recevront un traitement intravitréen au mois (M) 0, 1 et 2 (voir Schéma de traitement). Au M3, un traitement au laser sera effectué si possible tel que déterminé par l'examinateur.
• À partir de M4, les patients seront ensuite suivis mensuellement avec des injections intravitréennes supplémentaires administrées pro re nata.
• Les critères de retraitement seront les suivants : 1. Épaisseur centrale de la rétine > 20 % à partir de la mesure la plus basse. 2. Perte de BCVA> 5 lettres par rapport à la ligne de base.
• Les yeux non adaptés au traitement au laser par M3 continueront le traitement selon un régime intravitréen pro re nata mensuel. Si le laser n'a pas été administré à la fin de M5, les patients seront retirés de l'étude.

Examen:

• Biomarqueurs systémiques : Âge, type de diabète, durée du diabète, antécédents médicaux, statut tabagique, tension artérielle, indice de masse corporelle, hémoglobine A1c, taux de filtration glomérulaire, créatinine sérique (BL).
• Thérapie du diabète (BL, M12).
• Mesure ETDRS BCVA (BL, M0-M12).
• Pression intraoculaire (BL, M12).
• Classement LOCS de la cataracte.
• Angiographie à la fluorescéine de Heidelberg, incl. mesure de la surface de la zone avasculaire fovéale [FAZ] (BL, M3, M12).
• Topcon 3D OCT-2000 domaine spectral OCT (BL, M0-M12).
• Mesures de la géométrie des vaisseaux rétiniens (BL, M3, M6, M12).
• Mesure d'oxymétrie rétinienne Oxymap (BL, M3, M6, M12).
• Imagerie rétinienne grand champ Optos (BL, M3, M6, M12).

Critère principal :

- Pourcentage d'yeux ayant reçu des injections supplémentaires d'aflibercept après laser au mois 12 dans les groupes A et B (Épreuve I).

Critères secondaires :

• Nombre d'injections supplémentaires d'aflibercept après laser au mois 12 dans le groupe A et B (Épreuve I).
• Changement de l'acuité visuelle ETDRS de la ligne de base au mois 12 dans les groupes A et B (Épreuve I).
• Changement des marqueurs géométriques globaux et maculaires des vaisseaux rétiniens (diamètre vasculaire rétinien et dimension fractale) entre le départ et le mois 12 dans les groupes A et B (article II).
• Changement de la saturation globale et maculaire en oxygène entre le départ et le 12e mois dans les groupes A et B (Épreuve II).
• Évaluation des facteurs de risque rétiniens non invasifs (marqueurs géométriques vasculaires rétiniens et saturation en oxygène) pour le succès du traitement au mois 12 (dans un modèle de régression logistique multiple ajusté pour l'âge, le sexe, la durée du diabète, le tabagisme, la pression artérielle, l'indice de masse corporelle, l'hémoglobine A1c et marqueurs rénaux) (Épreuve II).
• Changement du niveau d'ischémie maculaire (zone de FAZ) entre le départ et le mois 12 dans les groupes A et B (article III).
• Évaluation de la zone de base de FAZ comme marqueur de succès du traitement au mois 12 (dans un modèle de régression logistique multiple ajusté pour l'âge, le sexe, la durée du diabète, le tabagisme, la pression artérielle, l'indice de masse corporelle, l'hémoglobine A1c et les marqueurs rénaux) (Paper III) .

Implication clinique et résultat scientifique :

La thérapie combinée avec l'aflibercept intravitréen et la photocoagulation au laser navigué est susceptible d'être l'avenir du traitement de l'OMD. Par rapport à la monothérapie intravitréenne, le nombre réduit d'injections et le moindre coût répondent à la demande des patients ainsi qu'à celle de la société. L'identification des marqueurs de risque rétinien pour les résultats du traitement de l'OMD offre une aide attrayante dans l'orientation de la planification de traitement individualisée.

La présente étude sera réalisée dans le cadre d'une étude de doctorat à l'Université du Danemark du Sud. Trois articles dans des revues internationales à comité de lecture de haut niveau sont prévus. Tous les résultats seront publiés, qu'ils soient positifs ou négatifs.

Installations:

Un laboratoire de recherche a été créé au département d'ophtalmologie de l'hôpital universitaire d'Odense. L'équipement nécessaire à l'étude ainsi que les locaux de bureau seront disponibles au département. Oxymap T1, laser Pascal, laser Navilas® et un logiciel d'analyse des mesures vasculaires rétiniennes (logiciel d'analyse d'images IVAN et Singapore Institute Vessel Assessment-Fractal version 1.0) seront disponibles. La location d'un Topcon 3D OCT-2000 sera incluse dans le budget.

Calculs statistiques :

Le critère d'évaluation principal de la présente étude sera le pourcentage d'yeux qui auront besoin d'injections intravitréennes supplémentaires après le laser.

Les calculs de la taille de l'échantillon étaient basés sur l'étude de Liegl et al qui évaluait l'effet du traitement combiné intravitréen ranibizumab et laser navigué par rapport à la monothérapie ranibizumab dans l'OMD. Dans cette étude, les injections supplémentaires nécessaires étaient de 35 % et 85 %, respectivement. Étant donné un niveau de probabilité de 0,05 et un niveau de puissance statistique de 90 %, une taille d'étude de 19 patients dans chaque groupe sera nécessaire dans la présente étude. Afin de compenser un taux d'abandon de 20 %, 24 patients seront inclus dans chaque groupe.