Aflibercept y láser navegado versus láser convencional en edema macular diabético (ADDENDUM)

Introducción:

La retinopatía diabética (RD) es la complicación más común entre los 300.000 pacientes daneses con diabetes. Entre las personas con diabetes, el edema macular diabético (EMD) es una de las principales causas de discapacidad visual y, con el tiempo, afectará al 29 % de todos los pacientes.

El Estudio de Tratamiento Temprano de la Retinopatía Diabética (ETDRS, por sus siglas en inglés) estableció que la fotocoagulación con láser focal/de rejilla reduce el riesgo de pérdida visual en pacientes con EMD pero con una pequeña probabilidad de mejora visual. En los últimos años, los agentes anti-VEGF intravítreos, como bevacizumab, ranibizumab y aflibercept, han demostrado de forma constante eficacia y mejora visual en el tratamiento del EMD. Sin embargo, se necesita una gran cantidad de inyecciones por paciente para lograr una mejora visual sostenible. Red de Investigación Clínica de Retinopatía Diabética (DRCR.net) mostró que la mediana del número de inyecciones intravítreas de ranibizumab fue de 9 en el primer año y de 3 en el segundo año.

La carga de las inyecciones intravítreas es una preocupación y es sustancial tanto para los pacientes como para el sistema de atención médica. Debido a DME, se administraron 550 inyecciones intravítreas en el Hospital Universitario de Odense en 2014. Los gastos de medicamentos ascienden aproximadamente a 3,3 millones de coronas danesas y, con el aumento de la prevalencia de la diabetes, se espera que la cifra aumente significativamente en los próximos años.

Esto exige iniciativas como un tratamiento más rentable y una mejor comprensión de los predictores subyacentes de un tratamiento exitoso para mejorar e individualizar el tratamiento.

Navilas® (OD-OS GmbH, Teltow, Alemania) es un sistema de fotocoagulación con láser navegado que combina la angiografía con fluoresceína con la estabilización y el seguimiento de imágenes. Esto aumenta la capacidad de localizar y luego tratar microaneurismas con fugas. La capacidad de preplanificar y administrar puntos planificados en un modo automático llevó a la observación de que el tratamiento con láser navegado reduce la necesidad de inyecciones intravítreas de bevacizumab y ranibizumab. En un estudio prospectivo de 12 meses de pacientes con EMD central, Liegl et al compararon el láser navegado y el ranibizumab con la monoterapia con ranibizumab. Todos los pacientes recibieron inicialmente 3 inyecciones mensuales de ranibizumab e inyecciones adicionales pro re nata. Además, los pacientes del grupo de combinación recibieron fotocoagulación con láser navegado después de la fase de carga. El estudio demostró una mejora similar en la mejor agudeza visual corregida (BCVA), pero una necesidad significativamente menor de inyecciones intravítreas adicionales (35 % frente a 84 %, p<0,001), así como una menor cantidad de inyecciones adicionales en el grupo de combinación ( media 0,9 frente a 3,9, p<0,001).

Aflibercept reemplazó a ranibizumab como tratamiento de primera elección en la DMAE en Dinamarca, mientras que en el tratamiento con DME los resultados indican un menor número de inyecciones intravítreas requeridas, así como una mayor mejora en la agudeza visual, especialmente entre aquellos con peor agudeza visual al inicio del estudio, en comparación con ranibizumab. Sin embargo, la combinación de aflibercept y la terapia con láser navegado hasta el momento no se ha probado en DME. En el régimen estándar actual de tratamiento con DME, tanto aflibercept como ranibizumab se prescriben como fármacos de primera.

Las características del patrón geométrico del sistema vascular retiniano se han correlacionado sistemáticamente con la retinopatía diabética (DR). En estudios anteriores, los investigadores demostraron que el diámetro vascular de la retina y la dimensión fractal podían predecir de forma independiente las complicaciones microvasculares a largo plazo en la diabetes (RD proliferativa, nefropatía y neuropatía). En DME, los investigadores informaron que la fotocoagulación con láser se asoció con un diámetro vascular retiniano macular más bajo, posiblemente debido a un estrechamiento vascular autorregulado debido a la menor demanda de oxígeno después de la terapia con láser. Los investigadores especulan que los cambios en la geometría vascular de la retina pueden usarse como una medida de la respuesta al tratamiento, pero esto no se ha probado en ningún estudio prospectivo.

La saturación de oxígeno de los vasos de la retina es otra medida no invasiva de la función de la retina. Oxymap T1 (Oxymap, Reykjavik, Islandia) ha permitido evaluar los cambios metabólicos en la retina. Se ha demostrado por Jørgensen et al que los pacientes con EMD tienen una mayor saturación de oxígeno en las vénulas de la retina, pero aún se desconoce la respuesta al tratamiento sobre la saturación de oxígeno de los vasos de la retina.

El efecto de la isquemia macular sobre el EMD aún es discutible. La isquemia macular y su impacto en el resultado funcional y anatómico después de inyecciones intravítreas de anti-VEGF solo se han estudiado en unos pocos estudios a corto plazo. En un estudio de casos y controles, Douvali et al demostraron que después de seis meses en pacientes tratados con ranibizumab para DME hubo un resultado funcional negativo para aquellos que tenían isquemia macular al inicio del estudio en comparación con aquellos que no tenían isquemia. Sin embargo, el efecto de la isquemia macular sobre el resultado funcional y anatómico del tratamiento con DME no se ha demostrado en el tratamiento con aflibercept.

Objetivos principales:

En un estudio aleatorizado prospectivo 1:1 de 12 meses de duración de pacientes con edema macular diabético, ADDENDUM tiene como objetivo (1) examinar la respuesta al tratamiento con aflibercept intravítreo y láser navegado en comparación con aflibercept intravítreo y láser Pascal convencional, (2) identificar factores de riesgo retinales invasivos (diámetro de los vasos retinales, dimensión fractal y saturación de oxígeno) para un resultado exitoso del tratamiento, y (3) evaluar el nivel inicial de isquemia macular como marcador del resultado exitoso del tratamiento.

Hipótesis:

• La terapia combinada con aflibercept intravítreo y láser navegado reduce la necesidad de inyecciones intravítreas.
• Los marcadores retinianos no invasivos permiten predecir la respuesta al tratamiento en pacientes con EMD. El tratamiento con láser conduce a diámetros vasculares retinianos más bajos, dimensiones fractales más bajas y una saturación de oxígeno retiniana más alta en pacientes con un resultado de tratamiento exitoso (independientemente del grupo de tratamiento).
• El nivel de isquemia macular al inicio se correlaciona negativamente con el resultado funcional y anatómico en pacientes tratados con aflibercept para EMD (independientemente del grupo de tratamiento).

Diseño de prueba:

Período:

1 de septiembre de 2015 - 31 de agosto de 2019

Configuración:

Estudio prospectivo aleatorizado 1:1 de 12 meses para comparar aflibercept intravítreo y láser Navilas® navegado (grupo A, n=24) con aflibercept intravítreo y láser Pascal convencional (grupo B, n=24).

Plan:

• Los pacientes serán reclutados en la región del sur de Dinamarca e incluidos en el estudio en base a un examen clínico. Los pacientes serán aleatorizados al inicio del estudio (BL). Los pacientes elegibles para ambos ojos participarán con un ojo en cada grupo.
• Los pacientes recibirán tratamiento intravítreo en el mes (M) 0, 1 y 2 (ver Esquema de tratamiento). En M3, el tratamiento con láser se realizará si es posible según lo determine el examinador.
• A partir de M4, los pacientes serán seguidos mensualmente con inyecciones intravítreas adicionales pro re nata.
• Los criterios para el retratamiento serán: 1. Grosor central de la retina > 20 % desde la medición más baja. 2. Pérdida en BCVA> 5 letras en comparación con la línea de base.
• Los ojos no aptos para el tratamiento con láser por M3 continuarán el tratamiento en un régimen intravítreo pro re nata mensual. Si no se ha administrado láser al final de M5, los pacientes serán retirados del estudio.

Examen:

• Biomarcadores sistémicos: edad, tipo de diabetes, duración de la diabetes, antecedentes de salud, tabaquismo, presión arterial, índice de masa corporal, hemoglobina A1c, tasa de filtración glomerular, creatinina sérica (BL).
• Terapia de diabetes (BL, M12).
• Medición ETDRS BCVA (BL, M0-M12).
• Presión intraocular (BL, M12).
• Clasificación LOCS de cataratas.
• Angiografía con fluoresceína de Heidelberg, incl. medición del área de la zona avascular foveal [FAZ] (BL, M3, M12).
• Topcon 3D OCT-2000 OCT de dominio espectral (BL, M0-M12).
• Mediciones de la geometría de los vasos de la retina (BL, M3, M6, M12).
• Medición de oximetría retiniana Oxymap (BL, M3, M6, M12).
• Imagen retiniana de campo amplio Optos (BL, M3, M6, M12).

Variable principal:

- Porcentaje de ojos que recibieron inyecciones adicionales de aflibercept después del láser a los 12 meses en el grupo A y B (Papel I).

Puntos finales secundarios:

• Número de inyecciones adicionales de aflibercept después del láser a los 12 meses en el grupo A y B (Papel I).
• Cambio en la agudeza visual ETDRS desde el inicio hasta el mes 12 en el grupo A y B (Papel I).
• Cambio en los marcadores geométricos de los vasos retinianos globales y maculares (diámetro vascular retiniano y dimensión fractal) desde el inicio hasta el mes 12 en el grupo A y B (documento II).
• Cambio en la saturación de oxígeno global y macular desde el inicio hasta el mes 12 en el grupo A y B (Papel II).
• Evaluación de factores de riesgo retinales no invasivos (marcadores geométricos vasculares retinales y saturación de oxígeno) para un resultado exitoso del tratamiento en el mes 12 (en un modelo de regresión logística múltiple ajustado por edad, sexo, duración de la diabetes, tabaquismo, presión arterial, índice de masa corporal, hemoglobina A1c y marcadores renales) (Artículo II).
• Cambio en el nivel de isquemia macular (área de FAZ) desde el inicio hasta el mes 12 en el grupo A y B (Documento III).
• Evaluación del área basal de FAZ como marcador de resultado de tratamiento exitoso en el mes 12 (en modelo de regresión logística múltiple ajustado por edad, sexo, duración de la diabetes, tabaquismo, presión arterial, índice de masa corporal, hemoglobina A1c y marcadores renales) (Punto III) .

Implicación clínica y resultado científico:

Es probable que la terapia combinada con aflibercept intravítreo y fotocoagulación con láser navegado sea el futuro en el tratamiento de EMD. En comparación con la monoterapia intravítrea, la menor cantidad de inyecciones y el menor costo satisfacen la demanda de los pacientes y de la sociedad. La identificación de marcadores de riesgo retinianos para el resultado del tratamiento de DME ofrece una ayuda atractiva en la orientación de la planificación del tratamiento individualizado.

El presente estudio se realizará en un estudio de doctorado en la Universidad del Sur de Dinamarca. Se han planificado tres artículos en revistas internacionales revisadas por pares de alto rango. Todos los resultados se publicarán independientemente del resultado positivo o negativo.

Instalaciones:

Se ha establecido un laboratorio de investigación en el Departamento de Oftalmología del Hospital Universitario de Odense. El equipo necesario para el estudio, así como las instalaciones de oficina, estarán disponibles en el departamento. Oxymap T1, láser Pascal, láser Navilas® y software para análisis de medición vascular retinal (software de análisis de imágenes IVAN y Singapore Institute Vessel Assessment-Fractal versión 1.0) estarán disponibles. El alquiler de un Topcon 3D OCT-2000 estará incluido en el presupuesto.

Cálculos estadísticos:

El criterio principal de valoración del presente estudio será el porcentaje de ojos que necesitarán inyecciones intravítreas adicionales después del láser.

Los cálculos del tamaño de la muestra se basaron en el estudio de Liegl et al que evaluó el efecto del ranibizumab intravítreo combinado y el tratamiento con láser navegado frente a la monoterapia con ranibizumab en DME. En ese estudio, las inyecciones adicionales necesarias fueron del 35 % y el 85 %, respectivamente. Dado un nivel de probabilidad de 0,05 y un nivel de potencia estadística del 90 %, en el presente estudio se necesitará un tamaño de estudio de 19 pacientes en cada grupo. Para compensar una tasa de abandono del 20%, se incluirán 24 pacientes en cada grupo.