Aflibercept og navigert versus konvensjonell laser ved diabetisk makulært ødem (ADDENDUM)

Introduksjon:

Diabetisk retinopati (DR) er den vanligste komplikasjonen blant de 300 000 danske pasientene med diabetes. Blant de med diabetes er diabetisk makulaødem (DME) en ledende årsak til synshemming og vil med tiden påvirke 29 % av alle pasienter.

Det ble etablert av Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) at fokal/grid laser fotokoagulasjon reduserer risikoen for synstap hos pasienter med DME, men med liten sannsynlighet for visuell forbedring. De siste årene har intravitreale anti-VEGF-midler som bevacizumab, ranibizumab og aflibercept konsekvent vist effekt og visuell forbedring i DME-behandling. Imidlertid er det nødvendig med et høyt antall injeksjoner per pasient for å oppnå bærekraftig visuell forbedring. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network (DRCR.net) viste at median antall intravitreale ranibizumab-injeksjoner var 9 i det første og 3 i det andre året.

Byrden med intravitreale injeksjoner er en bekymring, og den er betydelig både for pasienter og helsevesenet. På grunn av DME ble det gitt 550 intravitreale injeksjoner ved Odense Universitetssykehus i 2014. Medisinutgiftene på disse er på rundt 3,3 millioner DKK, og med en økende forekomst av diabetes forventes tallet å stige betydelig i årene som kommer.

Dette krever tiltak som en mer kostnadseffektiv behandling og en bedre forståelse av underliggende prediktorer for vellykket behandling for å forbedre og individualisere behandlingen.

Navilas®(OD-OS GmbH, Teltow, Tyskland) er et navigert laserfotokoagulasjonssystem som kombinerer fluoresceinangiografi med bildestabilisering og sporing. Dette øker evnen til å lokalisere og deretter behandle lekkende mikroaneurismer. Evnen til å forhåndsplanlegge og levere planlagte flekker i en automatisk modus førte til observasjonen at navigert laserbehandling reduserer behovet for intravitreale injeksjoner av bevacizumab og ranibizumab. I en 12-måneders prospektiv studie av pasienter med senter-involverende DME sammenlignet Liegl et al navigert laser og ranibizumab med ranibizumab monoterapi. Alle pasienter fikk opprinnelig 3 månedlige ranibizumab-injeksjoner og ytterligere injeksjoner pro re nata. I tillegg fikk pasienter i kombinasjonsgruppen navigert laserfotokoagulasjon etter lastingsfasen. Studien viste en lignende forbedring i best korrigert synsskarphet (BCVA), men et betydelig lavere behov for ytterligere intravitreale injeksjoner (35 % vs. 84 %, p<0,001) samt et lavere antall ekstra injeksjoner i kombinasjonsgruppen ( gjennomsnitt 0,9 vs. 3,9, p<0,001).

Aflibercept erstattet ranibizumab som førstevalgsbehandling ved AMD i Danmark, mens resultater i DME-behandling indikerer et lavere antall intravitreale injeksjoner som kreves samt en større forbedring i synsskarphet, spesielt blant de med dårligst synsskarphet ved baseline, sammenlignet med ranibizumab. Imidlertid er kombinasjonen av aflibercept og navigert laserterapi så langt ikke testet i DME. I dagens standardregime for DME-behandling er både aflibercept og ranibizumab foreskrevet som første legemidler.

Egenskaper ved det geometriske mønsteret til retinalt vaskulært system har konsekvent vært korrelert til diabetisk retinopati (DR). I tidligere studier viste etterforskerne at retinal vaskulær diameter og fraktal dimensjon var uavhengig i stand til å forutsi langsiktige mikrovaskulære komplikasjoner ved diabetes (proliferativ DR, nefropati og nevropati). I DME rapporterte etterforskerne at laserfotokoagulasjon var assosiert med en lavere makulær retinal vaskulær diameter, muligens på grunn av autoregulert vaskulær innsnevring gitt det lavere oksygenbehovet etter laserterapi. Etterforskerne spekulerer i at endringer i retinal vaskulær geometri kan brukes som et mål på behandlingsrespons, men dette har ikke blitt testet i noen prospektive studier.

Oksygenmetning i netthinnekar er en annen ikke-invasiv måling av netthinnefunksjon. Oxymap T1 (Oxymap, Reykjavik, Island) har gjort det mulig å evaluere de metabolske endringene i netthinnen. Det er påvist av Jørgensen et al at pasienter med DME har høyere oksygenmetning i retinale venuler, men behandlingsresponsen på retinal kar oksygenmetning er fortsatt ukjent.

Effekten av makulær iskemi på DME er fortsatt diskutabel. Makulær iskemi og dens innvirkning på det funksjonelle og anatomiske resultatet etter intravitreale injeksjoner av anti-VEGF er kun studert i noen få korttidsstudier. I en kasuskontrollstudie viste Douvali et al at etter seks måneder hos pasienter behandlet med ranibizumab for DME var det et negativt funksjonelt utfall for de som hadde makulær iskemi ved baseline sammenlignet med de som var ikke-iskemiske. Effekten av makulær iskemi på det funksjonelle og anatomiske resultatet av DME-behandling er imidlertid ikke påvist i aflibercept-behandling.

Primære mål:

I en randomisert 12-måneders prospektiv 1:1 studie av pasienter med diabetisk makulaødem, har ADDENDUM som mål å (1) undersøke behandlingsresponsen til intravitreal aflibercept og navigert laser sammenlignet med intravitreal aflibercept og konvensjonell Pascal laser, (2) identifisere ikke- invasive retinale risikofaktorer (retinalkardiameter, fraktal dimensjon og oksygenmetning) for vellykket behandlingsresultat, og (3) evaluere baselinenivået av makulær iskemi som markør for vellykket behandlingsresultat.

Hypotese:

• Kombinasjonsbehandling med intravitreal aflibercept og navigert laser fører til redusert behov for intravitreale injeksjoner.
• Ikke-invasive retinale markører gjør det mulig å forutsi behandlingsrespons hos pasienter med DME. Laserbehandling fører til lavere retinal vaskulære diametre, lavere fraktale dimensjoner og høyere retinal oksygenmetning hos pasienter med vellykket behandlingsresultat (uavhengig av behandlingsgruppe).
• Nivået av makulær iskemi ved baseline er negativt korrelert med funksjonelt og anatomisk utfall hos pasienter behandlet med aflibercept for DME (uavhengig av behandlingsgruppe).

Prøvedesign:

Periode:

1. september 2015 - 31. august 2019

Oppsett:

12-måneders randomisert prospektiv 1:1-studie for å sammenligne intravitreal aflibercept og navigert Navilas®-laser (gruppe A, n=24) med intravitreal aflibercept og konvensjonell Pascal-laser (gruppe B, n=24).

Plan:

• Pasienter skal rekrutteres i Region Syddanmark og inkluderes i studien basert på en klinisk undersøkelse. Pasienter vil bli randomisert ved baseline (BL). Pasienter med begge øyne kvalifisert vil delta med ett øye i hver gruppe.
• Pasienter vil få intravitreal behandling ved måned (M) 0, 1 og 2 (se Behandlingsskjema). Ved M3 vil det bli utført laserbehandling om mulig etter vurdering av sensor.
• Fra M4 vil pasienter deretter følges månedlig med ytterligere intravitreale injeksjoner gitt pro re nata.
• Kriterier for ny behandling vil være: 1. Sentral retinal tykkelse > 20 % fra laveste måling. 2. Tap i BCVA>5 bokstaver sammenlignet med baseline.
• Øyne som ikke er egnet for laserbehandling med M3 vil fortsette behandlingen i en månedlig pro re nata intravitreal kur. Hvis laser ikke er gitt innen slutten av M5 vil pasienter trekkes fra studien.

Undersøkelse:

• Systemiske biomarkører: Alder, type diabetes, varighet av diabetes, helsehistorie, røykestatus, blodtrykk, kroppsmasseindeks, hemoglobin A1c, glomerulær filtrasjonshastighet, serumkreatinin (BL).
• Diabetesbehandling (BL, M12).
• ETDRS BCVA-måling (BL, M0-M12).
• Intraokulært trykk (BL, M12).
• Katarakt LOCS-gradering.
• Heidelberg fluorescein angiografi, inkl. måling av arealet av foveal avaskulær sone [FAZ] (BL, M3, M12).
• Topcon 3D OCT-2000 spektraldomene OCT (BL, M0-M12).
• Netthinnekar geometri målinger (BL, M3, M6, M12).
• Oksymap retinal oksymetrimåling (BL, M3, M6, M12).
• Optos widefield retinal avbildning (BL, M3, M6, M12).

Primært endepunkt:

- Andel øyne som fikk ekstra aflibercept-injeksjoner etter laser ved måned 12 i gruppe A og B (papir I).

Sekundære endepunkter:

• Antall ekstra aflibercept-injeksjoner etter laser ved måned 12 i gruppe A og B (papir I).
• Endring i ETDRS synsskarphet fra baseline til måned 12 i gruppe A og B (papir I).
• Endring i globale og makulære netthinnekar geometriske markører (retinal vaskulær diameter og fraktal dimensjon) fra baseline til måned 12 i gruppe A og B (papir II).
• Endring i global og makulær oksygenmetning fra baseline til måned 12 i gruppe A og B (papir II).
• Evaluering av ikke-invasive retinale risikofaktorer (retinale vaskulære geometriske markører og oksygenmetning) for vellykket behandlingsresultat ved måned 12 (i multippel logistisk regresjonsmodell justert for alder, kjønn, varighet av diabetes, røyking, blodtrykk, kroppsmasseindeks, hemoglobin A1c og nyremarkører) (Paper II).
• Endring i nivå av makulær iskemi (område av FAZ) fra baseline til måned 12 i gruppe A og B (papir III).
• Evaluering av baselineområdet til FAZ som markør for vellykket behandlingsresultat ved måned 12 (i multippel logistisk regresjonsmodell justert for alder, kjønn, varighet av diabetes, røyking, blodtrykk, kroppsmasseindeks, hemoglobin A1c og nyremarkører) (Paper III) .

Klinisk implikasjon og vitenskapelig resultat:

Kombinasjonsbehandling med intravitreal aflibercept og navigert laserfotokoagulasjon vil sannsynligvis være fremtiden innen DME-behandling. Sammenlignet med intravitreal monoterapi, tilfredsstiller jo færre injeksjoner og lavere kostnad etterspørselen til pasientene så vel som samfunnets. Identifisering av retinale risikomarkører for DME-behandlingsresultat gir en attraktiv hjelp til veiledning av individualisert behandlingsplanlegging.

Denne studien vil bli utført ved et PhD-studium ved Syddansk Universitet. Tre artikler i høyt rangerte internasjonale fagfellevurderte tidsskrifter er planlagt. Alle resultater vil bli publisert uavhengig av positivt eller negativt utfall.

Fasiliteter:

Det er etablert et forskningslaboratorium ved Oftalmologisk avdeling, Odense Universitetssykehus. Nødvendig utstyr for studiet samt kontorfasiliteter vil være tilgjengelig ved instituttet. Oxymap T1, Pascal laser, Navilas® laser og programvare for retinal vaskulær måling (IVAN bildeanalyseprogramvare og Singapore Institute Vessel Assessment-Fractal versjon 1.0) vil være tilgjengelig. Leie av en Topcon 3D OCT-2000 vil bli inkludert i budsjettet.

Statistiske beregninger:

Det primære endepunktet for denne studien vil være prosentandelen øyne som vil trenge ytterligere intravitreale injeksjoner etter laser.

Prøvestørrelsesberegninger var basert på studien av Liegl et al som evaluerte effekten av kombinert intravitreal ranibizumab og navigert laserbehandling versus ranibizumab monoterapi ved DME. I den studien var ytterligere behov for injeksjoner henholdsvis 35 % og 85 %. Gitt et sannsynlighetsnivå på 0,05 og et statistisk kraftnivå på 90 %, vil en studiestørrelse på 19 pasienter i hver gruppe være nødvendig i denne studien. For å kompensere for 20 % frafall vil 24 pasienter inkluderes i hver gruppe.