Aflibercept und navigierter vs. konventioneller Laser bei diabetischem Makulaödem (ADDENDUM)

Einführung:

Diabetische Retinopathie (DR) ist die häufigste Komplikation unter den 300.000 dänischen Patienten mit Diabetes. Bei Diabetikern ist das diabetische Makulaödem (DME) eine der Hauptursachen für Sehbehinderungen und wird mit der Zeit 29 % aller Patienten betreffen.

In der Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) wurde festgestellt, dass die fokale/Grid-Laser-Photokoagulation das Risiko eines Sehverlusts bei Patienten mit DME reduziert, jedoch mit einer geringen Wahrscheinlichkeit einer Sehverbesserung. In den letzten Jahren haben intravitreale Anti-VEGF-Wirkstoffe wie Bevacizumab, Ranibizumab und Aflibercept durchweg Wirksamkeit und visuelle Verbesserung bei der DME-Behandlung gezeigt. Allerdings ist eine hohe Anzahl von Injektionen pro Patient erforderlich, um eine nachhaltige Sehverbesserung zu erreichen. Klinisches Forschungsnetzwerk für diabetische Retinopathie (DRCR.net) zeigten, dass die mittlere Anzahl intravitrealer Ranibizumab-Injektionen im ersten Jahr 9 und im zweiten Jahr 3 betrug.

Die Belastung durch intravitreale Injektionen gibt Anlass zur Sorge und ist sowohl für die Patienten als auch für das Gesundheitssystem erheblich. Wegen DME wurden im Jahr 2014 im Odense University Hospital 550 intravitreale Injektionen verabreicht. Die Arzneimittelkosten belaufen sich auf ca. 3,3 Mio. DKK, und mit zunehmender Prävalenz von Diabetes wird erwartet, dass die Zahl in den kommenden Jahren erheblich steigen wird.

Dies erfordert Initiativen wie eine kostengünstigere Behandlung und ein besseres Verständnis der zugrunde liegenden Prädiktoren für eine erfolgreiche Behandlung, um die Behandlung zu verbessern und zu individualisieren.

Navilas® (OD-OS GmbH, Teltow, Deutschland) ist ein navigiertes Laser-Photokoagulationssystem, das Fluoreszein-Angiographie mit Bildstabilisierung und Tracking kombiniert. Dies erhöht die Fähigkeit, undichte Mikroaneurysmen zu lokalisieren und anschließend zu behandeln. Die Fähigkeit, geplante Spots in einem automatischen Modus vorzuplanen und bereitzustellen, führte zu der Beobachtung, dass die navigierte Laserbehandlung die Notwendigkeit intravitrealer Injektionen von Bevacizumab und Ranibizumab reduziert. In einer 12-monatigen prospektiven Studie an Patienten mit DMÖ im Zentrum verglichen Liegl et al. navigierten Laser und Ranibizumab mit einer Ranibizumab-Monotherapie. Alle Patienten erhielten anfänglich 3 monatliche Ranibizumab-Injektionen und zusätzliche Injektionen pro re nata. Zusätzlich erhielten die Patienten der Kombinationsgruppe nach der Belastungsphase eine navigierte Laser-Photokoagulation. Die Studie zeigte eine ähnliche Verbesserung der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA), aber einen signifikant geringeren Bedarf an zusätzlichen intravitrealen Injektionen (35 % vs. 84 %, p < 0,001) sowie eine geringere Anzahl zusätzlicher Injektionen in der Kombinationsgruppe ( Mittelwert 0,9 vs. 3,9, p<0,001).

Aflibercept ersetzte Ranibizumab als Therapie der ersten Wahl bei AMD in Dänemark, während die Ergebnisse der DME-Behandlung im Vergleich zu eine geringere Anzahl erforderlicher intravitrealer Injektionen sowie eine stärkere Verbesserung der Sehschärfe, insbesondere bei Patienten mit der schlechtesten Sehschärfe zu Studienbeginn, anzeigen Ranibizumab. Allerdings wurde die Kombination von Aflibercept und navigierter Lasertherapie bisher nicht bei DMÖ getestet. Im derzeitigen Standardregime der DME-Behandlung werden sowohl Aflibercept als auch Ranibizumab als erste Medikamente verschrieben.

Merkmale des geometrischen Musters des retinalen Gefäßsystems wurden durchweg mit der diabetischen Retinopathie (DR) korreliert. In früheren Studien zeigten die Forscher, dass der retinale Gefäßdurchmesser und die fraktale Dimension unabhängig voneinander in der Lage waren, langfristige mikrovaskuläre Komplikationen bei Diabetes (proliferative DR, Nephropathie und Neuropathie) vorherzusagen. Bei DME berichteten die Forscher, dass die Laser-Photokoagulation mit einem geringeren makulären retinalen Gefäßdurchmesser verbunden war, möglicherweise aufgrund einer autoregulierten Gefäßverengung angesichts des geringeren Sauerstoffbedarfs nach der Lasertherapie. Die Forscher spekulieren, dass Veränderungen in der retinalen Gefäßgeometrie als Maß für das Ansprechen auf die Behandlung verwendet werden könnten, dies wurde jedoch in keiner prospektiven Studie getestet.

Die Sauerstoffsättigung der Netzhautgefäße ist eine weitere nicht-invasive Messung der Netzhautfunktion. Oxymap T1 (Oxymap, Reykjavik, Island) hat es ermöglicht, die metabolischen Veränderungen in der Netzhaut auszuwerten. Jørgensen et al. haben gezeigt, dass Patienten mit DMÖ eine höhere Sauerstoffsättigung in den retinalen Venolen haben, aber die Behandlungsreaktion auf die Sauerstoffsättigung der retinalen Gefäße ist noch unbekannt.

Die Wirkung der Makulaischämie auf DME ist noch umstritten. Die Makulaischämie und ihr Einfluss auf das funktionelle und anatomische Outcome nach intravitrealer Injektion von Anti-VEGF wurden bisher nur in wenigen Kurzzeitstudien untersucht. In einer Fall-Kontroll-Studie zeigten Douvali et al., dass nach sechs Monaten bei Patienten, die wegen DME mit Ranibizumab behandelt wurden, ein negatives funktionelles Ergebnis bei Patienten mit Makulaischämie zu Studienbeginn im Vergleich zu Patienten ohne Ischämie auftrat. Allerdings wurde die Auswirkung einer Makulaischämie auf das funktionelle und anatomische Ergebnis einer DME-Behandlung bei einer Behandlung mit Aflibercept nicht nachgewiesen.

Primäre Ziele:

In einer randomisierten 12-monatigen prospektiven 1:1-Studie an Patienten mit diabetischem Makulaödem zielt ADDENDUM darauf ab, (1) das Behandlungsansprechen von intravitrealem Aflibercept und navigiertem Laser im Vergleich zu intravitrealem Aflibercept und herkömmlichem Pascal-Laser zu untersuchen, (2) nicht- invasive retinale Risikofaktoren (retinaler Gefäßdurchmesser, fraktale Dimension und Sauerstoffsättigung) für ein erfolgreiches Behandlungsergebnis und (3) Bewertung des Grundniveaus der Makulaischämie als Marker für ein erfolgreiches Behandlungsergebnis.

Hypothese:

• Die Kombinationstherapie mit intravitrealem Aflibercept und navigiertem Laser führt zu einem verringerten Bedarf an intravitrealen Injektionen.
• Nicht-invasive Netzhautmarker ermöglichen es, das Ansprechen auf die Behandlung bei Patienten mit DMÖ vorherzusagen. Die Laserbehandlung führt bei Patienten mit erfolgreichem Behandlungsergebnis (unabhängig von der Behandlungsgruppe) zu geringeren retinalen Gefäßdurchmessern, geringeren fraktalen Dimensionen und einer höheren retinalen Sauerstoffsättigung.
• Das Ausmaß der Makulaischämie zu Studienbeginn korreliert negativ mit dem funktionellen und anatomischen Ergebnis bei Patienten, die mit Aflibercept gegen DME behandelt wurden (unabhängig von der Behandlungsgruppe).

Versuchsdesign:

Zeitraum:

1. September 2015 - 31. August 2019

Aufstellen:

12-monatige randomisierte prospektive 1:1-Studie zum Vergleich von intravitrealem Aflibercept und navigiertem Navilas®-Laser (Gruppe A, n=24) mit intravitrealem Aflibercept und konventionellem Pascal-Laser (Gruppe B, n=24).

Planen:

• Die Patienten werden in der Region Süddänemark rekrutiert und auf der Grundlage einer klinischen Untersuchung in die Studie aufgenommen. Die Patienten werden zu Studienbeginn (BL) randomisiert. Patienten, bei denen beide Augen geeignet sind, nehmen mit einem Auge an jeder Gruppe teil.
• Die Patienten erhalten in den Monaten (M) 0, 1 und 2 eine intravitreale Behandlung (siehe Behandlungsschema). Bei M3 wird eine Laserbehandlung durchgeführt, wenn dies vom Untersucher festgelegt wird.
• Ab M4 werden die Patienten dann monatlich mit zusätzlichen intravitrealen Injektionen pro re nata behandelt.
• Kriterien für eine erneute Behandlung sind: 1. Zentrale Netzhautdicke > 20 % vom niedrigsten Messwert. 2. Verlust an BCVA>5 Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert.
• Augen, die für eine Laserbehandlung mit M3 nicht geeignet sind, werden mit einer monatlichen pro re nata intravitrealen Behandlung fortgeführt. Wenn der Laser bis zum Ende von M5 nicht verabreicht wurde, werden die Patienten aus der Studie genommen.

Untersuchung:

• Systemische Biomarker: Alter, Diabetestyp, Diabetesdauer, Krankengeschichte, Raucherstatus, Blutdruck, Body Mass Index, Hämoglobin A1c, glomeruläre Filtrationsrate, Serumkreatinin (BL).
• Diabetestherapie (BL, M12).
• ETDRS BCVA-Messung (BL, M0-M12).
• Augeninnendruck (BL, M12).
• Katarakt LOCS-Einstufung.
• Heidelberger Fluoreszein-Angiographie, inkl. Messung der Fläche der fovealen avaskulären Zone [FAZ] (BL, M3, M12).
• Topcon 3D OCT-2000 Spektraldomänen-OCT (BL, M0-M12).
• Messungen der Netzhautgefäßgeometrie (BL, M3, M6, M12).
• Oxymap Netzhautoximetriemessung (BL, M3, M6, M12).
• Optos-Weitfeld-Bildgebung der Netzhaut (BL, M3, M6, M12).

Primärer Endpunkt:

- Prozentsatz der Augen, die nach dem Laser im 12. Monat in Gruppe A und B (Papier I) zusätzliche Aflibercept-Injektionen erhielten.

Sekundäre Endpunkte:

• Anzahl zusätzlicher Aflibercept-Injektionen nach Laser in Monat 12 in Gruppe A und B (Papier I).
• Veränderung der ETDRS-Sehschärfe vom Ausgangswert bis zum 12. Monat in Gruppe A und B (Papier I).
• Änderung der geometrischen Marker globaler und makulärer retinaler Gefäße (retinaler Gefäßdurchmesser und fraktale Dimension) von der Grundlinie bis zum 12. Monat in Gruppe A und B (Papier II).
• Änderung der globalen und makulären Sauerstoffsättigung von der Grundlinie bis zum 12. Monat in Gruppe A und B (Papier II).
• Bewertung nicht-invasiver retinaler Risikofaktoren (retinale vaskuläre geometrische Marker und Sauerstoffsättigung) für erfolgreiches Behandlungsergebnis nach 12 Monaten (im multiplen logistischen Regressionsmodell adjustiert für Alter, Geschlecht, Diabetesdauer, Rauchen, Blutdruck, Body-Mass-Index, Hämoglobin). A1c und Nierenmarker) (Papier II).
• Veränderung des Ausmaßes der Makulaischämie (Bereich der FAZ) von der Grundlinie bis zum 12. Monat in Gruppe A und B (Papier III).
• Bewertung der Baseline-Fläche des FAZ als Marker für erfolgreiches Behandlungsergebnis in Monat 12 (im multiplen logistischen Regressionsmodell, angepasst an Alter, Geschlecht, Diabetesdauer, Rauchen, Blutdruck, Body-Mass-Index, Hämoglobin A1c und Nierenmarker) (Papier III) .

Klinische Implikation und wissenschaftliches Ergebnis:

Die Kombinationstherapie mit intravitrealem Aflibercept und navigierter Laser-Photokoagulation dürfte die Zukunft in der DME-Behandlung sein. Im Vergleich zur intravitrealen Monotherapie entsprechen die geringeren Injektionen und niedrigeren Kosten sowohl der Nachfrage der Patienten als auch der Gesellschaft. Die Identifizierung von retinalen Risikomarkern für das Behandlungsergebnis von DME bietet eine attraktive Hilfestellung bei der Führung einer individuellen Behandlungsplanung.

Die vorliegende Studie wird im Rahmen einer PhD-Studie an der University of Southern Denmark durchgeführt. Geplant sind drei Veröffentlichungen in hochrangigen internationalen Fachzeitschriften. Alle Ergebnisse werden unabhängig von positiven oder negativen Ergebnissen veröffentlicht.

Einrichtungen:

An der Abteilung für Augenheilkunde des Universitätskrankenhauses Odense wurde ein Forschungslabor eingerichtet. Die für das Studium notwendige Ausstattung sowie Büroräume stehen am Fachbereich zur Verfügung. Oxymap T1, Pascal-Laser, Navilas®-Laser und Software für die retinale Gefäßmessanalyse (IVAN-Bildanalysesoftware und Singapore Institute Vessel Assessment-Fractal Version 1.0) werden verfügbar sein. Die Miete eines Topcon 3D OCT-2000 ist im Budget enthalten.

Statistische Berechnungen:

Der primäre Endpunkt der vorliegenden Studie wird der Prozentsatz der Augen sein, die nach dem Laser zusätzliche intravitreale Injektionen benötigen.

Die Berechnungen der Stichprobengröße basierten auf der Studie von Liegl et al., die die Wirkung einer kombinierten intravitrealen Ranibizumab- und navigierten Laserbehandlung im Vergleich zur Ranibizumab-Monotherapie bei DME bewertete. In dieser Studie betrug der Bedarf an zusätzlichen Injektionen 35 % bzw. 85 %. Bei einem Wahrscheinlichkeitsniveau von 0,05 und einer statistischen Aussagekraft von 90 % wird in der vorliegenden Studie eine Studiengröße von 19 Patienten in jeder Gruppe benötigt. Um eine Drop-out-Rate von 20 % zu kompensieren, werden 24 Patienten in jede Gruppe aufgenommen.