Афлиберцепт и навигация по сравнению с традиционным лазером при диабетическом макулярном отеке (ADDENDUM)

Введение:

Диабетическая ретинопатия (ДР) является наиболее частым осложнением среди 300 000 датских пациентов с диабетом. Среди больных диабетом диабетический макулярный отек (ДМО) является ведущей причиной нарушения зрения и со временем поразит 29% всех пациентов.

В ходе исследования раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS) было установлено, что фокальная/решетчатая лазерная фотокоагуляция снижает риск потери зрения у пациентов с ДМО, но с небольшой вероятностью улучшения зрения. В последние годы интравитреальные анти-VEGF-препараты, такие как бевацизумаб, ранибизумаб и афлиберцепт, последовательно демонстрировали эффективность и улучшение зрения при лечении ДМО. Однако для достижения устойчивого улучшения зрения требуется большое количество инъекций на одного пациента. Сеть клинических исследований диабетической ретинопатии (DRCR.net) показали, что медиана количества интравитреальных инъекций ранибизумаба составила 9 на первом и 3 на втором году.

Бремя интравитреальных инъекций вызывает беспокойство, и оно существенно как для пациентов, так и для системы здравоохранения. Из-за ДМО в 2014 году в университетской больнице Оденсе было сделано 550 интравитреальных инъекций. Расходы на лекарства в этом случае составляют примерно 3,3 миллиона датских крон, и с ростом распространенности диабета ожидается, что в ближайшие годы это число значительно возрастет.

Это требует таких инициатив, как более экономически эффективное лечение и лучшее понимание основных предикторов успешного лечения, чтобы улучшить и индивидуализировать лечение.

Navilas® (OD-OS GmbH, Тельтов, Германия) представляет собой управляемую систему лазерной фотокоагуляции, которая сочетает в себе флуоресцентную ангиографию со стабилизацией и отслеживанием изображения. Это увеличивает возможность локализации и последующего лечения протекающих микроаневризм. Возможность предварительного планирования и доставки запланированных точек в автоматическом режиме привела к наблюдению, что навигационная лазерная обработка снижает потребность в интравитреальных инъекциях бевацизумаба и ранибизумаба. В 12-месячном проспективном исследовании пациентов с ДМО с вовлечением центра Liegl и соавт. сравнили навигационный лазер и ранибизумаб с монотерапией ранибизумабом. Все пациенты изначально получали 3 инъекции ранибизумаба в месяц и дополнительные инъекции pro re nata. Кроме того, пациенты комбинированной группы получали навигационную лазерную фотокоагуляцию после фазы нагрузки. Исследование продемонстрировало аналогичное улучшение остроты зрения с наибольшей коррекцией (BCVA), но значительно меньшую потребность в дополнительных интравитреальных инъекциях (35% против 84%, p<0,001), а также меньшее количество дополнительных инъекций в группе комбинированной терапии. среднее значение 0,9 против 3,9, p<0,001).

Афлиберцепт заменил ранибизумаб в качестве препарата первого выбора для лечения ВМД в Дании, в то время как результаты лечения ДМО указывают на меньшее количество требуемых интравитреальных инъекций, а также на большее улучшение остроты зрения, особенно среди пациентов с худшей остротой зрения на исходном уровне, по сравнению с ранибизумаб. Однако комбинация афлиберцепта и навигационной лазерной терапии до сих пор не тестировалась при ДМО. В существующей стандартной схеме лечения ДМО в качестве препаратов в первую очередь назначают как афлиберцепт, так и ранибизумаб.

Особенности геометрического рисунка сосудистой системы сетчатки неизменно коррелируют с диабетической ретинопатией (ДР). В более ранних исследованиях исследователи продемонстрировали, что диаметр сосудов сетчатки и фрактальная размерность независимо друг от друга могут предсказывать долгосрочные микрососудистые осложнения при диабете (пролиферативную ДР, нефропатию и невропатию). При ДМО исследователи сообщили, что лазерная фотокоагуляция была связана с уменьшением диаметра сосудов сетчатки макулы, возможно, из-за ауторегулируемого сужения сосудов, учитывая более низкую потребность в кислороде после лазерной терапии. Исследователи предполагают, что изменения геометрии сосудов сетчатки можно использовать в качестве меры ответа на лечение, но это не было проверено ни в одном проспективном исследовании.

Насыщение кислородом сосудов сетчатки является еще одним неинвазивным измерением функции сетчатки. Oxymap T1 (Oxymap, Рейкьявик, Исландия) позволил оценить метаболические изменения в сетчатке. Jørgensen et al. показали, что у пациентов с ДМО наблюдается более высокая сатурация кислорода в венулах сетчатки, но ответ на лечение в отношении насыщения сосудов сетчатки кислородом до сих пор неизвестен.

Влияние макулярной ишемии на ДМО до сих пор остается дискуссионным. Макулярная ишемия и ее влияние на функциональные и анатомические исходы после интравитреальных инъекций анти-VEGF изучались только в нескольких краткосрочных исследованиях. В исследовании «случай-контроль» Douvali et al. продемонстрировали, что через шесть месяцев у пациентов, получавших ранибизумаб по поводу ДМО, был отрицательный функциональный исход у тех, у кого исходно была макулярная ишемия, по сравнению с теми, у кого не было ишемии. Однако влияние макулярной ишемии на функциональные и анатомические результаты лечения ДМО не было продемонстрировано при лечении афлиберцептом.

Основные цели:

В рандомизированном 12-месячном проспективном исследовании 1:1 пациентов с диабетическим макулярным отеком ADDENDUM направлен на (1) изучение ответа на лечение интравитреальным афлиберцептом и навигационным лазером по сравнению с интравитреальным афлиберцептом и обычным лазером Паскаля, (2) выявление не- инвазивные факторы риска сетчатки (диаметр сосудов сетчатки, фрактальная размерность и насыщение кислородом) для успешного исхода лечения и (3) оценка исходного уровня макулярной ишемии как маркера успешного исхода лечения.

Гипотеза:

• Комбинированная терапия интравитреальным афлиберцептом и навигационным лазером приводит к снижению потребности в интравитреальных инъекциях.
• Неинвазивные ретинальные маркеры позволяют прогнозировать ответ на лечение у пациентов с ДМО. Лазерное лечение приводит к уменьшению диаметра сосудов сетчатки, снижению фрактальных размеров и повышению насыщения сетчатки кислородом у пациентов с успешным исходом лечения (независимо от группы лечения).
• Исходный уровень макулярной ишемии отрицательно коррелировал с функциональным и анатомическим исходом у пациентов, получавших афлиберцепт по поводу ДМО (независимо от группы лечения).

Пробный дизайн:

Период:

1 сентября 2015 г. - 31 августа 2019 г.

Настраивать:

12-месячное рандомизированное проспективное исследование 1:1 для сравнения интравитреального афлиберцепта и навигационного лазера Navilas® (группа A, n=24) с интравитреальным афлиберцептом и обычным лазером Pascal (группа B, n=24).

План:

• Пациенты будут набраны в регионе Южная Дания и включены в исследование на основании клинического обследования. Пациенты будут рандомизированы на исходном уровне (BL). Пациенты с правом на оба глаза будут участвовать с одним глазом в каждой группе.
• Пациенты будут получать интравитреальное лечение в месяц (М) 0, 1 и 2 (см. Схема лечения). При M3 лазерное лечение будет проводиться, если это возможно по решению экзаменатора.
• Затем пациенты с М4 будут наблюдаться ежемесячно с дополнительными интравитреальными инъекциями pro re nata.
• Критериями для повторного лечения будут: 1. Толщина центральной части сетчатки > 20% от наименьшего измерения. 2. Потеря BCVA>5 букв по сравнению с исходным уровнем.
• Глаза, не подходящие для лазерной обработки с помощью M3, будут продолжать лечение в ежемесячном интравитреальном режиме pro re nata. Если лазер не будет проведен к концу M5, пациенты будут исключены из исследования.

Обследование:

• Системные биомаркеры: возраст, тип диабета, продолжительность диабета, история болезни, статус курения, артериальное давление, индекс массы тела, гемоглобин A1c, скорость клубочковой фильтрации, креатинин сыворотки (BL).
• Терапия сахарного диабета (BL, M12).
• Измерение ETDRS BCVA (BL, M0-M12).
• Внутриглазное давление (ВГ, М12).
• Катаракта по шкале LOCS.
• Гейдельбергская флуоресцентная ангиография, в т.ч. измерение площади фовеальной аваскулярной зоны [ФАЗ] (BL, M3, M12).
• ОКТ в спектральной области Topcon 3D OCT-2000 (BL, M0-M12).
• Измерения геометрии сосудов сетчатки (BL, M3, M6, M12).
• Оксиметрия сетчатки Oxymap (BL, M3, M6, M12).
• Широкопольная визуализация сетчатки Optos (BL, M3, M6, M12).

Первичная конечная точка:

- Процент глаз, получивших дополнительные инъекции афлиберцепта после лазерной терапии через 12 месяцев в группах А и В (документ I).

Вторичные конечные точки:

• Количество дополнительных инъекций афлиберцепта после лазера через 12 месяцев в группах А и В (Документ I).
• Изменение остроты зрения по шкале ETDRS от исходного уровня до 12-го месяца в группах А и В (Документ I).
• Изменение глобальных и макулярных геометрических маркеров сосудов сетчатки (диаметр сосудов сетчатки и фрактальная размерность) от исходного уровня до 12-го месяца в группах А и В (документ II).
• Изменение глобального и макулярного насыщения кислородом от исходного уровня до 12-го месяца в группах A и B (документ II).
• Оценка неинвазивных факторов риска сетчатки (геометрические маркеры сетчатки и насыщение кислородом) для успешного исхода лечения через 12 месяцев (в модели множественной логистической регрессии с поправкой на возраст, пол, длительность диабета, курение, артериальное давление, индекс массы тела, гемоглобин A1c и почечные маркеры) (документ II).
• Изменение уровня макулярной ишемии (площадь ФАЗ) от исходного уровня до 12-го месяца в группах А и В (документ III).
• Оценка исходной площади ФАЗ как маркера успешного исхода лечения на 12-м месяце (в модели множественной логистической регрессии с поправкой на возраст, пол, продолжительность диабета, курение, артериальное давление, индекс массы тела, гемоглобин A1c и почечные маркеры) (Документ III) .

Клиническое значение и научный результат:

Комбинированная терапия с интравитреальным афлиберцептом и навигационной лазерной фотокоагуляцией, вероятно, станет будущим в лечении ДМО. По сравнению с интравитреальной монотерапией меньшее количество инъекций и более низкая стоимость удовлетворяют потребности пациентов и общества. Идентификация ретинальных маркеров риска исхода лечения ДМО предлагает привлекательную помощь в руководстве по индивидуальному планированию лечения.

Настоящее исследование будет проводиться в рамках программы PhD в Университете Южной Дании. Запланированы три статьи в высокорейтинговых международных рецензируемых журналах. Все результаты будут опубликованы независимо от положительного или отрицательного исхода.

Удобства:

На кафедре офтальмологии Университетской больницы Оденсе создана исследовательская лаборатория. На кафедре будет предоставлено необходимое оборудование для учебы, а также служебные помещения. Будут доступны Oxymap T1, лазер Pascal, лазер Navilas® и программное обеспечение для анализа измерений сосудов сетчатки (программное обеспечение для анализа изображений IVAN и версия 1.0 для оценки сосудов Сингапурского института). Аренда Topcon 3D OCT-2000 будет включена в бюджет.

Статистические расчеты:

Первичной конечной точкой настоящего исследования будет процент глаз, которым потребуются дополнительные интравитреальные инъекции после лазера.

Расчеты размера выборки были основаны на исследовании Liegl et al., в котором оценивался эффект комбинированного интравитреального лечения ранибизумабом и навигационной лазерной терапией по сравнению с монотерапией ранибизумабом при ДМО. В этом исследовании потребность в дополнительных инъекциях составила 35% и 85% соответственно. Учитывая уровень вероятности 0,05 и уровень статистической мощности 90%, в настоящем исследовании потребуется размер исследования 19 пациентов в каждой группе. Чтобы компенсировать 20% отсева, в каждую группу будет включено 24 пациента.