Aflibercept a navigace versus konvenční laser u diabetického makulárního edému (ADDENDUM)

Úvod:

Diabetická retinopatie (DR) je nejčastější komplikací mezi 300 000 dánskými pacienty s diabetem. U diabetiků je diabetický makulární edém (DME) hlavní příčinou zrakového postižení a časem postihne 29 % všech pacientů.

Studií Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) bylo zjištěno, že fokální/mřížková laserová fotokoagulace snižuje riziko ztráty zraku u pacientů s DME, ale s malou pravděpodobností zlepšení zraku. V posledních letech intravitreální anti-VEGF látky jako bevacizumab, ranibizumab a aflibercept trvale prokázaly účinnost a zlepšení zraku při léčbě DME. K dosažení trvalého zlepšení zraku je však potřeba vysoký počet injekcí na jednoho pacienta. Síť klinického výzkumu diabetické retinopatie (DRCR.net) ukázaly, že medián počtu intravitreálních injekcí ranibizumabu byl 9 v prvním roce a 3 ve druhém roce.

Zátěž intravitreálních injekcí je znepokojivá a je podstatná jak pro pacienty, tak pro systém zdravotní péče. Kvůli DME bylo v roce 2014 v Odense University Hospital podáno 550 intravitreálních injekcí. Náklady na léky činí přibližně 3,3 milionu DKK as rostoucí prevalencí diabetu se očekává, že počet v nadcházejících letech výrazně poroste.

To vyžaduje iniciativy, jako je nákladově efektivnější léčba a lepší pochopení základních prediktorů úspěšné léčby s cílem zlepšit a individualizovat léčbu.

Navilas® (OD-OS GmbH, Teltow, Německo) je navigovaný laserový fotokoagulační systém, který kombinuje fluoresceinovou angiografii se stabilizací obrazu a sledováním. To zvyšuje schopnost lokalizace a následného ošetření prosakujících mikroaneuryzmat. Schopnost předem naplánovat a dodat plánovaná místa v automatickém režimu vedla k pozorování, že léčba navigovaným laserem snižuje potřebu intravitreálních injekcí bevacizumabu a ranibizumabu. Ve 12měsíční prospektivní studii pacientů s DME zahrnujícím centrum Liegl et al porovnávali navigovaný laser a ranibizumab s monoterapií ranibizumabem. Všichni pacienti zpočátku dostávali 3 injekce ranibizumabu měsíčně a další injekce pro re nata. Kromě toho pacienti v kombinované skupině dostávali navigovanou laserovou fotokoagulaci po nakládací fázi. Studie prokázala podobné zlepšení nejlépe korigované zrakové ostrosti (BCVA), ale významně nižší potřebu dalších intravitreálních injekcí (35 % vs. 84 %, p<0,001), jakož i nižší počet dalších injekcí ve skupině s kombinací ( průměr 0,9 vs. 3,9, p<0,001).

Aflibercept nahradil ranibizumab jako léčbu první volby u AMD v Dánsku, zatímco výsledky léčby DME naznačují nižší počet potřebných intravitreálních injekcí a také větší zlepšení zrakové ostrosti, zejména u pacientů s nejhorší zrakovou ostrostí na začátku, ve srovnání s ranibizumab. Kombinace afliberceptu a navigované laserové terapie však zatím nebyla v DME testována. V současném standardním režimu léčby DME jsou aflibercept i ranibizumab předepisovány jako první léky.

Vlastnosti geometrického vzoru retinálního vaskulárního systému byly konzistentně korelovány s diabetickou retinopatií (DR). V dřívějších studiích výzkumníci prokázali, že retinální vaskulární průměr a fraktální dimenze byly nezávisle schopny předpovídat dlouhodobé mikrovaskulární komplikace u diabetu (proliferativní DR, nefropatie a neuropatie). U DME výzkumníci uváděli, že laserová fotokoagulace byla spojena s nižším průměrem makulární retinální cévy, pravděpodobně v důsledku autoregulovaného vaskulárního zúžení vzhledem k nižší potřebě kyslíku po laserové terapii. Výzkumníci spekulují, že změny v retinální vaskulární geometrii mohou být použity jako měřítko léčebné odpovědi, ale to nebylo testováno v žádné prospektivní studii.

Saturace retinálních cév kyslíkem je dalším neinvazivním měřením funkce sítnice. Oxymap T1 (Oxymap, Reykjavík, Island) umožnila vyhodnotit metabolické změny na sítnici. Jørgensen et al prokázali, že pacienti s DME mají vyšší saturaci kyslíkem v retinálních venulách, ale léčebná odpověď na saturaci retinálních cév kyslíkem je stále neznámá.

Vliv makulární ischemie na DME je stále diskutabilní. Makulární ischémie a její dopad na funkční a anatomický výsledek po intravitreálních injekcích anti-VEGF byly studovány pouze v několika krátkodobých studiích. V případové a kontrolní studii Douvali et al prokázali, že po šesti měsících u pacientů léčených ranibizumabem pro DME došlo k negativnímu funkčnímu výsledku u těch, kteří měli makulární ischemii na začátku ve srovnání s těmi, kteří nebyli ischemičtí. Vliv makulární ischemie na funkční a anatomický výsledek léčby DME však nebyl u léčby afliberceptem prokázán.

Primární cíle:

V randomizované 12měsíční prospektivní studii 1:1 pacientů s diabetickým makulárním edémem si ADDENDUM klade za cíl (1) vyšetřit léčebnou odpověď intravitreálního afliberceptu a navigovaného laseru ve srovnání s intravitreálním afliberceptem a konvenčním Pascalovým laserem, (2) identifikovat non- invazivní retinální rizikové faktory (průměr retinální cévy, fraktální rozměr a saturace kyslíkem) pro úspěšný výsledek léčby a (3) vyhodnotit výchozí úroveň makulární ischemie jako marker úspěšného výsledku léčby.

Hypotéza:

• Kombinovaná terapie s intravitreálním afliberceptem a navigovaným laserem vede ke snížené potřebě intravitreálních injekcí.
• Neinvazivní retinální markery umožňují predikovat léčebnou odpověď u pacientů s DME. Laserová léčba vede u pacientů s úspěšným léčebným výsledkem (bez ohledu na léčenou skupinu) k nižším průměrům cév sítnice, nižším rozměrům fraktálů a vyšší saturaci sítnice kyslíkem.
• Úroveň makulární ischemie na počátku studie negativně koreluje s funkčním a anatomickým výsledkem u pacientů léčených afliberceptem pro DME (bez ohledu na léčenou skupinu).

Zkušební design:

Doba:

1. září 2015 – 31. srpna 2019

Založit:

12měsíční randomizovaná prospektivní studie 1:1 pro srovnání intravitreálního afliberceptu a navigovaného laseru Navilas® (skupina A, n=24) s intravitreálním afliberceptem a konvenčním laserem Pascal (skupina B, n=24).

Plán:

• Pacienti budou náborováni v regionu jižního Dánska a zahrnuti do studie na základě klinického vyšetření. Pacienti budou randomizováni na začátku (BL). Pacienti s oběma vhodnými očima se zúčastní s jedním okem v každé skupině.
• Pacienti dostanou intravitreální léčbu v měsíci (M) 0, 1 a 2 (viz schéma léčby). U M3 bude laserové ošetření provedeno, pokud je to možné, jak určí vyšetřující lékař.
• Od pacientů M4 pak budou měsíčně sledováni další intravitreální injekce podávané pro re nata.
• Kritéria pro opětovné ošetření budou: 1. Tloušťka centrální sítnice > 20 % od nejnižšího měření. 2. Ztráta v BCVA > 5 písmen ve srovnání s výchozí hodnotou.
• Oči, které nejsou vhodné pro laserové ošetření pomocí M3, budou pokračovat v léčbě v měsíčním intravitreálním režimu pro re nata. Pokud laser nebyl podán do konce M5, budou pacienti ze studie vyřazeni.

Zkouška:

• Systémové biomarkery: Věk, typ diabetu, trvání diabetu, zdravotní anamnéza, kouření, krevní tlak, index tělesné hmotnosti, hemoglobin A1c, rychlost glomerulární filtrace, sérový kreatinin (BL).
• Léčba diabetu (BL, M12).
• Měření ETDRS BCVA (BL, M0-M12).
• Nitrooční tlak (BL, M12).
• Hodnocení katarakty LOCS.
• Heidelbergova fluoresceinová angiografie, vč. měření plochy foveální avaskulární zóny [FAZ] (BL, M3, M12).
• Topcon 3D OCT-2000 spektrální doména OCT (BL, M0-M12).
• Měření geometrie cév sítnice (BL, M3, M6, M12).
• Oxymap měření retinální oxymetrie (BL, M3, M6, M12).
• Optos širokoúhlé zobrazení sítnice (BL, M3, M6, M12).

Primární koncový bod:

- Procento očí, které dostaly další injekce afliberceptu po laseru ve 12. měsíci ve skupině A a B (papír I).

Sekundární koncové body:

• Počet dalších injekcí afliberceptu po laseru ve 12. měsíci ve skupině A a B (papír I).
• Změna zrakové ostrosti ETDRS od výchozího stavu do 12. měsíce ve skupině A a B (papír I).
• Změna globálních a makulárních geometrických markerů cév sítnice (průměr cév sítnice a fraktální rozměr) od výchozího stavu do 12. měsíce ve skupině A a B (Papír II).
• Změna globální a makulární saturace kyslíkem od výchozího stavu do 12. měsíce ve skupině A a B (papír II).
• Hodnocení neinvazivních rizikových faktorů sítnice (sítnicové vaskulární geometrické markery a saturace kyslíkem) pro úspěšný výsledek léčby ve 12. měsíci (v modelu vícenásobné logistické regrese upravené podle věku, pohlaví, trvání diabetu, kouření, krevního tlaku, indexu tělesné hmotnosti, hemoglobinu A1c a renální markery) (Papír II).
• Změna úrovně makulární ischémie (oblast FAZ) od výchozího stavu do 12. měsíce ve skupině A a B (papír III).
• Vyhodnocení výchozí oblasti FAZ jako markeru úspěšného výsledku léčby ve 12. měsíci (v modelu vícenásobné logistické regrese upravené podle věku, pohlaví, trvání diabetu, kouření, krevního tlaku, indexu tělesné hmotnosti, hemoglobinu A1c a renálních markerů) (Papír III) .

Klinické důsledky a vědecký výsledek:

Budoucností v léčbě DME je pravděpodobně kombinovaná terapie s intravitreálním afliberceptem a navigovanou laserovou fotokoagulací. Ve srovnání s intravitreální monoterapií, méně injekcí a nižší náklady splňují požadavky pacientů i společnosti. Identifikace markerů retinálního rizika pro výsledek léčby DME nabízí atraktivní pomoc při vedení individualizovaného plánování léčby.

Tato studie bude provedena v rámci doktorandského studia na University of Southern Denmark. Naplánovány jsou tři články ve vysoce hodnocených mezinárodních recenzovaných časopisech. Všechny výsledky budou zveřejněny bez ohledu na pozitivní nebo negativní výsledek.

Vybavení:

Na klinice oftalmologie Fakultní nemocnice v Odense byla zřízena výzkumná laboratoř. Na oddělení bude k dispozici potřebné vybavení pro studium i kancelářské zázemí. K dispozici bude Oxymap T1, Pascal laser, Navilas® laser a software pro analýzu retinálních cév (software pro analýzu obrazu IVAN a Singapore Institute Vessel Assessment-Fractal verze 1.0). Pronájem Topcon 3D OCT-2000 bude zahrnut do rozpočtu.

Statistické výpočty:

Primárním cílovým parametrem této studie bude procento očí, které budou potřebovat další intravitreální injekce po laseru.

Výpočty velikosti vzorku vycházely ze studie Liegla et al, která hodnotila účinek kombinované intravitreální léčby ranibizumabem a navigovaného laseru oproti monoterapii ranibizumabem u DME. V této studii bylo potřeba dalších injekcí 35 % a 85 %. Za předpokladu úrovně pravděpodobnosti 0,05 a statistické úrovně síly 90 % bude v této studii zapotřebí velikost studie 19 pacientů v každé skupině. Aby se kompenzovala 20% míra neúčasti, bude do každé skupiny zařazeno 24 pacientů.