Aflibercept 和导航与传统激光在糖尿病性黄斑水肿中的对比 (ADDENDUM)

介绍：

糖尿病视网膜病变 (DR) 是 300,000 名丹麦糖尿病患者中最常见的并发症。 在糖尿病患者中，糖尿病性黄斑水肿 (DME) 是导致视力受损的主要原因，最终会影响 29% 的患者。

早期治疗糖尿病性视网膜病变研究 (ETDRS) 确定，局灶/网格激光光凝可降低 DME 患者视力丧失的风险，但视力改善的可能性很小。 近年来，贝伐珠单抗、雷珠单抗和阿柏西普等玻璃体腔内抗 VEGF 药物一直显示出 DME 治疗的疗效和视力改善。 然而，每位患者需要大量注射才能实现可持续的视力改善。 糖尿病视网膜病变临床研究网络 (DRCR.net) 显示，第一年玻璃体内雷珠单抗注射的中位数为 9 次，第二年为 3 次。

玻璃体内注射的负担是一个问题，它对患者和医疗保健系统来说都是巨大的。 由于 DME，2014 年欧登塞大学医院进行了 550 次玻璃体内注射。 这大约是 330 万丹麦克朗的医药费用，随着糖尿病患病率的增加，预计未来几年这一数字将显着增加。

这需要采取诸如更具成本效益的治疗和更好地了解成功治疗的潜在预测因素等举措，以改进和个性化治疗。

Navilas®（OD-OS GmbH，Teltow，德国）是一种导航激光光凝系统，将荧光素血管造影与图像稳定和跟踪相结合。 这增加了定位然后随后治疗渗漏微动脉瘤的能力。 以自动模式预先计划和交付计划点的能力导致观察到导航激光治疗减少了玻璃体内注射贝伐珠单抗和雷珠单抗的需要。 在一项针对中心 DME 患者的为期 12 个月的前瞻性研究中，Liegl 等人将导航激光和雷珠单抗与雷珠单抗单药疗法进行了比较。 所有患者最初都接受了 3 个月的雷珠单抗注射和额外的腹腔注射。 此外，联合组患者在负荷阶段后接受了导航激光光凝术。 该研究表明最佳矫正视力 (BCVA) 有类似的改善，但对额外玻璃体内注射的需求显着降低（35% 对 84%，p<0.001），并且联合组的额外注射次数也更少（平均 0.9 与 3.9，p<0.001）。

在丹麦，阿柏西普取代雷珠单抗成为 AMD 的首选治疗方法，而在 DME 治疗中，结果表明与雷珠单抗。 然而，迄今为止尚未在 DME 中测试阿柏西普和导航激光治疗的组合。 在目前的 DME 治疗标准方案中，阿柏西普和雷珠单抗均被列为首选药物。

视网膜血管系统的几何图案特征一直与糖尿病视网膜病变 (DR) 相关。 在早期的研究中，研究人员证明，视网膜血管直径和分形维数能够独立预测糖尿病的长期微血管并发症（增殖性 DR、肾病和神经病）。 在 DME 中，研究人员报告说，激光光凝术与黄斑部视网膜血管直径较低有关，这可能是由于激光治疗后需氧量较低而自动调节的血管狭窄所致。 研究人员推测，视网膜血管几何形状的变化可用作衡量治疗反应的指标，但这尚未在任何前瞻性研究中进行测试。

视网膜血管氧饱和度是视网膜功能的另一种非侵入性测量。 Oxymap T1（Oxymap，雷克雅未克，冰岛）使评估视网膜的代谢变化成为可能。 Jørgensen 等人 已经证明 DME 患者的视网膜小静脉氧饱和度较高，但对视网膜血管氧饱和度的治疗反应仍然未知。

黄斑缺血对 DME 的影响仍有争议。 仅在少数短期研究中研究了玻璃体内注射抗 VEGF 后黄斑缺血及其对功能和解剖结果的影响。 在一项病例对照研究中，Douvali 等人证明，在接受雷珠单抗治疗 DME 的患者六个月后，与非缺血性患者相比，基线时有黄斑缺血性患者的功能结果为阴性。 然而，黄斑缺血对 DME 治疗的功能和解剖结果的影响尚未在阿柏西普治疗中得到证实。

主要目标：

在一项针对糖尿病性黄斑水肿患者的为期 12 个月的随机前瞻性 1:1 研究中，附录旨在 (1) 检查玻璃体内阿柏西普和导航激光与玻璃体内阿柏西普和传统 Pascal 激光相比的治疗反应，(2) 确定非成功治疗结果的侵入性视网膜危险因素（视网膜血管直径、分形维数和氧饱和度），以及 (3) 评估黄斑缺血的基线水平作为成功治疗结果的标志。

假设：

• 玻璃体内阿柏西普和导航激光的联合治疗导致对玻璃体内注射的需求减少。
• 非侵入性视网膜标记物可以预测 DME 患者的治疗反应。 激光治疗可降低治疗成功的患者的视网膜血管直径、分形维数和视网膜氧饱和度（与治疗组无关）。
• 在接受阿柏西普治疗 DME 的患者中，基线黄斑缺血水平与功能和解剖学结果呈负相关（与治疗组无关）。

试验设计：

时期：

2015年9月1日 - 2019年8月31日

设置：

为期 12 个月的随机前瞻性 1:1 研究，比较玻璃体内阿柏西普和导航 Navilas® 激光（A 组，n=24）与玻璃体内阿柏西普和传统 Pascal 激光（B 组，n=24）。

计划：

• 患者将在南丹麦地区招募，并根据临床检查纳入研究。 患者将在基线 (BL) 时随机分组。 双眼符合条件的患者将参加每组的一只眼睛。
• 患者将在第 0、1 和 2 个月 (M) 接受玻璃体内治疗（参见治疗方案）。 如果可能，将根据检查者的决定在 M3 进行激光治疗。
• 然后每月对来自 M4 的患者进行随访，并给予 pro re nata 额外的玻璃体内注射。
• 重新治疗的标准是： 1. 中央视网膜厚度从最低测量值算起 > 20%。 2. 与基线相比，BCVA 损失 > 5 个字母。
• 不适合 M3 激光治疗的眼睛将继续以每月 pro re nata 玻璃体内方案进行治疗。 如果到 M5 结束时还没有给予激光，则患者将从研究中退出。

考试：

• 全身生物标志物：年龄、糖尿病类型、糖尿病病程、健康史、吸烟状况、血压、体重指数、血红蛋白 A1c、肾小球滤过率、血清肌酐 (BL)。
• 糖尿病治疗（BL，M12）。
• ETDRS BCVA 测量（BL，M0-M12）。
• 眼压（BL，M12）。
• 白内障 LOCS 分级。
• 海德堡荧光素血管造影术，包括。 中心凹无血管区面积 [FAZ]（BL、M3、M12）的测量。
• Topcon 3D OCT-2000 谱域 OCT（BL，M0-M12）。
• 视网膜血管几何测量（BL、M3、M6、M12）。
• Oxymap 视网膜血氧饱和度测量（BL、M3、M6、M12）。
• Optos 广角视网膜成像（BL、M3、M6、M12）。

主要终点：

- A 组和 B 组在第 12 个月激光后接受额外阿柏西普注射的眼睛百分比（论文 I）。

次要终点：

• A 组和 B 组在第 12 个月激光后额外注射阿柏西普的次数（论文 I）。
• A 组和 B 组 ETDRS 视力从基线到第 12 个月的变化（论文 I）。
• A 组和 B 组从基线到第 12 个月的整体和黄斑部视网膜血管几何标记（视网膜血管直径和分形维数）的变化（论文 II）。
• A 组和 B 组从基线到第 12 个月的整体和黄斑氧饱和度变化（论文 II）。
• 评估非侵入性视网膜危险因素（视网膜血管几何标志物和氧饱和度）在第 12 个月的成功治疗结果（在针对年龄、性别、糖尿病持续时间、吸烟、血压、体重指数、血红蛋白进行调整的多元逻辑回归模型中A1c 和肾脏标志物）（论文 II）。
• A 组和 B 组黄斑缺血水平（FAZ 面积）从基线到第 12 个月的变化（论文 III）。
• 评估作为第 12 个月成功治疗结果标志物的 FAZ 基线面积（在针对年龄、性别、糖尿病持续时间、吸烟、血压、体重指数、血红蛋白 A1c 和肾脏标志物进行调整的多元逻辑回归模型中）（论文 III） .

临床意义和科学成果：

玻璃体内阿柏西普和导航激光光凝术的联合治疗可能是 DME 治疗的未来。 与玻璃体内单药治疗相比，注射次数少，成本低，满足了患者和社会的需求。 确定 DME 治疗结果的视网膜风险标志物为指导个体化治疗计划提供了有吸引力的帮助。

本研究将在南丹麦大学的博士研究中进行。 已计划在高级国际同行评审期刊上发表三篇论文。 无论结果是积极的还是消极的，所有结果都将公布。

设施：

欧登塞大学医院眼科成立了一个研究实验室。 该部门将提供研究所需的设备以及办公设施。 Oxymap T1、Pascal 激光、Navilas® 激光和用于视网膜血管测量分析的软件（IVAN 图像分析软件和新加坡研究所 Vessel Assessment-Fractal 1.0 版）将可用。 Topcon 3D OCT-2000 的租金将包含在预算中。

统计计算：

本研究的主要终点是激光后需要额外玻璃体内注射的眼睛百分比。

样本量计算基于 Liegl 等人的研究，该研究评估了玻璃体内雷珠单抗和导航激光联合治疗与雷珠单抗单一疗法在 DME 中的效果。 在该研究中，所需的额外注射量分别为 35% 和 85%。 给定 0.05 的概率水平和 90% 的统计功效水平，本研究将需要每组 19 名患者的研究规模。 为了补偿 20% 的退出率，每组将包括 24 名患者。