Aflibercept and NaviGated vErsus Conventional Laser diabeettisessa makulaarisessa turvotuksessa (ADDENDUM)

Esittely:

Diabeettinen retinopatia (DR) on yleisin komplikaatio 300 000 tanskalaisella diabetespotilaalla. Diabeetikoiden joukossa diabeettinen makulaturvotus (DME) on johtava näön heikkenemisen syy ja vaikuttaa ajan myötä 29 prosenttiin kaikista potilaista.

Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) -tutkimuksessa todettiin, että fokaalinen/grid-laserfotokoagulaatio vähentää näönmenetyksen riskiä potilailla, joilla on DME, mutta näön paranemisen todennäköisyys on pieni. Viime vuosina intravitreaaliset anti-VEGF-aineet, kuten bevasitsumabi, ranibitsumabi ja aflibersepti, ovat jatkuvasti osoittaneet tehokkuutta ja visuaalista parannusta DME-hoidossa. Potilasta kohden tarvitaan kuitenkin suuri määrä injektioita kestävän näönparannuksen saavuttamiseksi. Diabeettisen retinopatian kliininen tutkimusverkosto (DRCR.net) osoitti, että lasiaisensisäisten ranibitsumabiinjektioiden mediaanimäärä oli 9 ensimmäisenä ja 3 toisena vuonna.

Lasisensisäisten injektioiden taakka on huolenaihe ja se on merkittävä sekä potilaille että terveydenhuoltojärjestelmälle. DME:n takia Odensen yliopistollisessa sairaalassa annettiin vuonna 2014 550 lasiaisensisäistä injektiota. Lääkekustannusten noin 3,3 miljoonaa Tanskan kruunua ja diabeteksen yleistymisen myötä määrän odotetaan nousevan merkittävästi tulevina vuosina.

Tämä edellyttää aloitteita, kuten kustannustehokkaampaa hoitoa ja parempaa ymmärrystä onnistuneen hoidon taustalla olevista ennustajista, jotta hoitoa voidaan parantaa ja yksilöidä.

Navilas® (OD-OS GmbH, Teltow, Saksa) on navigoitu laserfotokoagulaatiojärjestelmä, joka yhdistää fluoreseiiniangiografian kuvanvakauttamiseen ja seurantaan. Tämä lisää kykyä paikantaa ja sitten käsitellä vuotavia mikroaneurysmoja. Kyky ennalta suunnitella ja toimittaa suunniteltuja kohtia automaattisessa tilassa johti havaintoon, että navigoitu laserhoito vähentää bevasitsumabin ja ranibitsumabin intravitreaalisten injektioiden tarvetta. 12 kuukautta kestäneessä prospektiivisessa tutkimuksessa potilailla, joilla oli DME-keskus, Liegl et al vertasivat navigoitua laseria ja ranibitsumabia ranibitsumabimonoterapian kanssa. Kaikki potilaat saivat aluksi kolme ranibitsumabi-injektiota kuukausittain ja lisäinjektioita pro re nata. Lisäksi yhdistelmäryhmän potilaat saivat navigoitua laservalokoagulaatiota latausvaiheen jälkeen. Tutkimus osoitti samanlaista parannusta parhaiten korjatussa näöntarkkuudessa (BCVA), mutta merkittävästi pienempi intravitreaalisten lisäinjektioiden tarve (35 % vs. 84 %, p < 0,001) sekä pienempi lisäinjektioiden määrä yhdistelmäryhmässä ( keskiarvo 0,9 vs. 3,9, p < 0,001).

Aflibersept korvasi ranibitsumabin ensisijaisena hoitona AMD:ssä Tanskassa, kun taas DME-hoidon tulokset osoittavat, että tarvitaan pienempi määrä lasiaisensisäisiä injektioita sekä parantunut näöntarkkuus, erityisesti niillä, joiden näöntarkkuus lähtötilanteessa oli huonoin verrattuna ranibitsumabi. Afliberseptin ja navigoidun laserhoidon yhdistelmää ei kuitenkaan ole toistaiseksi testattu DME:ssä. Nykyisessä DME-hoidon vakiojärjestelmässä sekä aflibersepti että ranibitsumabi määrätään ensimmäisinä lääkkeinä.

Verkkokalvon verisuonijärjestelmän geometrisen kuvion piirteitä on johdonmukaisesti korreloitu diabeettisen retinopatian (DR) kanssa. Aiemmissa tutkimuksissa tutkijat osoittivat, että verkkokalvon verisuonen halkaisija ja fraktaalimitta pystyivät itsenäisesti ennustamaan diabeteksen pitkäaikaisia ​​mikrovaskulaarisia komplikaatioita (proliferatiivinen DR, nefropatia ja neuropatia). DME:ssä tutkijat ilmoittivat, että laservalokoagulaatio liittyi verkkokalvon verkkokalvon verisuonen halkaisijan pienenemiseen, mikä johtui mahdollisesti autosäädellystä verisuonten kaventumisesta, koska laserhoidon jälkeinen alempi hapentarve. Tutkijat spekuloivat, että verkkokalvon verisuonten geometrian muutoksia voidaan käyttää hoitovasteen mittana, mutta tätä ei ole testattu missään prospektiivisissä tutkimuksissa.

Verkkokalvon verisuonen happisaturaatio on toinen verkkokalvon toiminnan ei-invasiivinen mittaus. Oxymap T1 (Oxymap, Reykjavik, Islanti) on mahdollistanut verkkokalvon metabolisten muutosten arvioinnin. Jørgensen ym. ovat osoittaneet, että DME-potilailla on korkeampi verkkokalvon laskimoiden happisaturaatio, mutta hoitovastetta verkkokalvon verisuonen happisaturaatioon ei vielä tunneta.

Makulaarisen iskemian vaikutus DME:hen on edelleen kiistanalainen. Makulaarinen iskemia ja sen vaikutus toiminnalliseen ja anatomiseen lopputulokseen anti-VEGF-injektioiden jälkeen on tutkittu vain muutamissa lyhytaikaisissa tutkimuksissa. Tapaus-verrokkitutkimuksessa Douvali ym. osoittivat, että kuuden kuukauden jälkeen potilailla, joita hoidettiin ranibitsumabilla DME:n vuoksi, oli negatiivinen toiminnallinen tulos niillä, joilla oli lähtötilanteessa makula-iskemia verrattuna ei-iskeemisiin potilaisiin. Makulaarisen iskemian vaikutusta DME-hoidon toiminnallisiin ja anatomisiin tuloksiin ei kuitenkaan ole osoitettu afliberseptihoidossa.

Ensisijaiset tavoitteet:

Satunnaistetussa 12 kuukauden prospektiivisessa 1:1-tutkimuksessa diabeettista makulaturvotusta sairastavilla potilailla ADDENDUM pyrkii (1) tutkimaan intravitreaalisen afliberseptin ja navigoidun laserin hoitovastetta verrattuna lasiaisensisäiseen afliberseptiin ja tavanomaiseen Pascal-laseeriin, (2) tunnistamaan ei- invasiiviset verkkokalvon riskitekijät (verkkokalvon verisuonen halkaisija, fraktaalimitta ja happisaturaatio) onnistuneen hoitotuloksen saavuttamiseksi, ja (3) arvioimaan makula-iskemian lähtötasoa onnistuneen hoitotuloksen merkkinä.

Hypoteesi:

• Yhdistelmähoito lasiaisensisäisen afliberseptin ja navigoidun laserin kanssa vähentää lasiaisensisäisten injektioiden tarvetta.
• Ei-invasiiviset verkkokalvon merkkiaineet mahdollistavat hoitovasteen ennustamisen potilailla, joilla on DME. Laserhoito johtaa verkkokalvon verisuonten halkaisijan, pienempiin fraktaalimittoihin ja korkeampaan verkkokalvon happisaturaatioon potilailla, joilla on onnistunut hoitotulos (riippumatta hoitoryhmästä).
• Makula-iskemian taso lähtötilanteessa korreloi negatiivisesti toiminnallisen ja anatomisen lopputuloksen kanssa potilailla, joita hoidettiin afliberseptilla DME:n vuoksi (hoitoryhmästä riippumatta).

Kokeilusuunnittelu:

Kausi:

1.9.2015–31.8.2019

Perustaa:

12 kuukauden satunnaistettu prospektiivinen 1:1-tutkimus, jossa verrattiin lasiaisensisäistä afliberseptia ja navigoitua Navilas®-laseria (ryhmä A, n=24) lasiaisensisäiseen afliberseptiin ja tavanomaiseen Pascal-laseeriin (ryhmä B, n=24).

Suunnitelma:

• Potilaat rekrytoidaan Etelä-Tanskan alueella ja otetaan mukaan tutkimukseen kliinisen tutkimuksen perusteella. Potilaat satunnaistetaan lähtötilanteessa (BL). Potilaat, joilla on molemmat silmät, osallistuvat jokaiseen ryhmään yhdellä silmällä.
• Potilaat saavat lasiaisensisäistä hoitoa kuukausina (M) 0, 1 ja 2 (katso hoitosuunnitelma). M3:lla laserhoito suoritetaan mahdollisuuksien mukaan tutkijan määräämällä tavalla.
• M4-potilaita seurataan sitten kuukausittain lisäinjektioilla, jotka annetaan pro renata.
• Uudelleenkäsittelyn kriteerit ovat: 1. Verkkokalvon keskiosan paksuus > 20 % alimmasta mittauksesta. 2. Häviö BCVA:ssa > 5 kirjainta lähtötasoon verrattuna.
• Silmät, jotka eivät sovellu laserhoitoon M3:lla, jatkavat hoitoa kuukausittain pro renata intravitreaalisella hoito-ohjelmalla. Jos laseria ei ole annettu M5-tutkimuksen loppuun mennessä, potilaat poistetaan tutkimuksesta.

Tutkimus:

• Systeemiset biomarkkerit: Ikä, diabeteksen tyyppi, diabeteksen kesto, terveyshistoria, tupakointitila, verenpaine, painoindeksi, hemoglobiini A1c, glomerulusten suodatusnopeus, seerumin kreatiniini (BL).
• Diabeteshoito (BL, M12).
• ETDRS BCVA -mittaus (BL, M0-M12).
• Silmänsisäinen paine (BL, M12).
• Kaihi LOCS-luokitus.
• Heidelbergin fluoreseiiniangiografia, sis. foveaalisen avaskulaarisen alueen pinta-alan mittaus [FAZ] (BL, M3, M12).
• Topcon 3D OCT-2000 spektrialueen OCT (BL, M0-M12).
• Verkkokalvon verisuonen geometrian mittaukset (BL, M3, M6, M12).
• Oxymap verkkokalvon oksimetrian mittaus (BL, M3, M6, M12).
• Optos verkkokalvon laajakenttäkuvaus (BL, M3, M6, M12).

Ensisijainen päätepiste:

- Niiden silmien prosenttiosuus, jotka saivat lisää aflibersepti-injektioita laserin jälkeen kuukaudella 12 ryhmissä A ja B (paperi I).

Toissijaiset päätepisteet:

• Lisäaflibersepti-injektioiden määrä laserin jälkeen kuukaudella 12 ryhmissä A ja B (paperi I).
• ETDRS-näöntarkkuuden muutos lähtötasosta kuukauteen 12 ryhmissä A ja B (paperi I).
• Muutos globaaleissa ja makulaarisissa verkkokalvon verisuonten geometrisissä markkereissa (verkkokalvon verisuonen halkaisija ja fraktaalimitta) lähtötasosta kuukauteen 12 ryhmissä A ja B (paperi II).
• Muutos globaalissa ja makulan happisaturaatiossa lähtötasosta kuukauteen 12 ryhmissä A ja B (paperi II).
• Ei-invasiivisten verkkokalvon riskitekijöiden (verkkokalvon verisuonten geometriset markkerit ja happisaturaatio) arviointi onnistuneen hoitotuloksen saavuttamiseksi kuukaudella 12 (monikertaisessa logistisessa regressiomallissa, joka on mukautettu iän, sukupuolen, diabeteksen keston, tupakoinnin, verenpaineen, painoindeksin, hemoglobiinin mukaan A1c ja munuaismerkit) (paperi II).
• Muutos makula-iskemian tasolla (FAZ-alue) lähtötasosta kuukauteen 12 ryhmissä A ja B (paperi III).
• FAZ:n perusalueen arviointi onnistuneen hoidon tuloksen markkerina kuukaudella 12 (monikertaisessa logistisessa regressiomallissa, joka on mukautettu iän, sukupuolen, diabeteksen keston, tupakoinnin, verenpaineen, painoindeksin, hemoglobiini A1c:n ja munuaismarkkerien mukaan) (paperi III) .

Kliiniset vaikutukset ja tieteellinen tulos:

Yhdistelmähoito lasiaisensisäisen afliberseptin ja navigoidun laserfotokoagulaation kanssa on todennäköisesti tulevaisuus DME-hoidossa. Verrattuna lasiaisensisäiseen monoterapiaan injektioiden määrä ja alhaisemmat kustannukset vastaavat sekä potilaiden että yhteiskunnan tarpeita. Verkkokalvon riskimarkkerien tunnistaminen DME-hoidon tulokselle tarjoaa houkuttelevaa apua yksilöllisen hoidon suunnittelun ohjauksessa.

Tämä tutkimus suoritetaan Etelä-Tanskan yliopiston tohtoritutkimuksessa. Kolme artikkelia korkea-arvoisissa kansainvälisissä vertaisarvioiduissa aikakauslehdissä on suunniteltu. Kaikki tulokset julkaistaan ​​riippumatta positiivisesta tai negatiivisesta tuloksesta.

Palvelut:

Odensen yliopistollisen sairaalan oftalmologian osastolle on perustettu tutkimuslaboratorio. Opiskelua varten tarvittavat laitteet sekä toimistotilat ovat saatavilla laitokselta. Oxymap T1, Pascal-laser, Navilas®-laser ja ohjelmisto verkkokalvon verisuonimittausanalyysiin (IVAN-kuvaanalyysiohjelmisto ja Singapore Institute Vessel Assessment-Fractal -versio 1.0) ovat saatavilla. Topcon 3D OCT-2000:n vuokraus sisältyy budjettiin.

Tilastolliset laskelmat:

Tämän tutkimuksen ensisijainen päätepiste on niiden silmien prosenttiosuus, jotka tarvitsevat lisää lasiaisensisäisiä injektioita laserin jälkeen.

Näytteen kokolaskelmat perustuivat Liegl et al.:n tutkimukseen, jossa arvioitiin yhdistetyn intravitreaalisen ranibitsumabin ja navigoidun laserhoidon vaikutusta verrattuna ranibitsumabimonoterapiaan DME:ssä. Tässä tutkimuksessa tarvittavat lisäinjektiot olivat 35 % ja 85 %. Kun todennäköisyystaso on 0,05 ja tilastollinen tehotaso 90%, tässä tutkimuksessa tarvitaan 19 potilasta kussakin ryhmässä. 20 %:n keskeyttämisprosentin kompensoimiseksi kuhunkin ryhmään otetaan 24 potilasta.