Aflibercept og navigeret versus konventionel laser ved diabetisk makulær ødem (ADDENDUM)

Introduktion:

Diabetisk retinopati (DR) er den hyppigste komplikation blandt de 300.000 danske patienter med diabetes. Blandt dem med diabetes er diabetisk makulaødem (DME) en førende årsag til synsnedsættelse og vil med tiden påvirke 29 % af alle patienter.

Det blev fastslået af Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), at focal/grid laser photocoagulation reducerer risikoen for synstab hos patienter med DME, men med en lille sandsynlighed for visuel forbedring. I de senere år har intravitreale anti-VEGF-midler som bevacizumab, ranibizumab og aflibercept konsekvent vist effektivitet og visuel forbedring i DME-behandling. Der kræves dog et stort antal injektioner pr. patient for at opnå bæredygtig visuel forbedring. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network (DRCR.net) viste, at det gennemsnitlige antal intravitreale ranibizumab-injektioner var 9 i det første og 3 i det andet år.

Byrden af ​​intravitreale injektioner er en bekymring, og den er betydelig både for patienter såvel som for sundhedssystemet. På grund af DME blev der i 2014 givet 550 intravitreale injektioner på Odense Universitetshospital. Medicinudgifterne på disse cirka 3,3 mio. kr. og med en stigende forekomst af diabetes forventes tallet at stige markant i de kommende år.

Dette kræver initiativer som en mere omkostningseffektiv behandling og en bedre forståelse af underliggende forudsigelser for vellykket behandling for at forbedre og individualisere behandlingen.

Navilas®(OD-OS GmbH, Teltow, Tyskland) er et navigeret laserfotokoagulationssystem, der kombinerer fluoresceinangiografi med billedstabilisering og sporing. Dette øger evnen til at lokalisere og derefter behandle utætte mikroaneurismer. Evnen til at forudplanlægge og levere planlagte pletter i en automatisk tilstand førte til den observation, at navigeret laserbehandling reducerer behovet for intravitreale injektioner af bevacizumab og ranibizumab. I en 12-måneders prospektiv undersøgelse af patienter med center-involverende DME sammenlignede Liegl et al. navigeret laser og ranibizumab med ranibizumab monoterapi. Alle patienter fik oprindeligt 3 månedlige ranibizumab-injektioner og yderligere injektioner pro re nata. Derudover modtog patienter i kombinationsgruppen navigeret laserfotokoagulation efter belastningsfasen. Undersøgelsen viste en lignende forbedring i bedst korrigeret synsstyrke (BCVA), men et signifikant lavere behov for yderligere intravitreale injektioner (35 % vs. 84 %, p<0,001) samt et lavere antal yderligere injektioner i kombinationsgruppen ( middelværdi 0,9 vs. 3,9, p<0,001).

Aflibercept erstattede ranibizumab som førstevalgsbehandling ved AMD i Danmark, mens resultaterne i DME-behandling indikerer et lavere antal krævede intravitreale injektioner samt en større forbedring af synsstyrken, især blandt dem med den værste synsstyrke ved baseline sammenlignet med ranibizumab. Kombinationen af ​​aflibercept og navigeret laserterapi er dog indtil videre ikke blevet testet i DME. I det nuværende standardregime for DME-behandling ordineres både aflibercept og ranibizumab som første lægemidler.

Træk af det geometriske mønster af retinalt vaskulært system er konsekvent blevet korreleret til diabetisk retinopati (DR). I tidligere undersøgelser påviste efterforskerne, at retinal vaskulær diameter og fraktal dimension uafhængigt var i stand til at forudsige langsigtede mikrovaskulære komplikationer ved diabetes (proliferativ DR, nefropati og neuropati). I DME rapporterede efterforskerne, at laserfotokoagulation var forbundet med en lavere makulær retinal vaskulær diameter, muligvis på grund af autoreguleret vaskulær indsnævring givet det lavere iltbehov efter laserterapi. Forskerne spekulerer i, at ændringer i nethindens vaskulære geometri kan bruges som et mål for behandlingsrespons, men dette er ikke blevet testet i nogen prospektive undersøgelser.

Retinal kar iltmætning er en anden ikke-invasiv måling af retinal funktion. Oxymap T1 (Oxymap, Reykjavik, Island) har gjort det muligt at evaluere de metaboliske ændringer i nethinden. Det er blevet påvist af Jørgensen et al, at patienter med DME har en højere iltmætning i retinale venoler, men behandlingsreaktionen på retinal kar iltmætning er stadig ukendt.

Effekten af ​​makulær iskæmi på DME er stadig diskutabel. Makulaiskæmi og dens indvirkning på det funktionelle og anatomiske resultat efter intravitreale injektioner af anti-VEGF er kun blevet undersøgt i nogle få korttidsstudier. I et case-kontrolstudie påviste Douvali et al, at efter seks måneder hos patienter behandlet med ranibizumab for DME var der et negativt funktionelt resultat for dem, der havde makulær iskæmi ved baseline sammenlignet med dem, der var ikke-iskæmiske. Effekten af ​​makulær iskæmi på det funktionelle og anatomiske resultat af DME-behandling er dog ikke påvist i aflibercept-behandling.

Primære mål:

I en randomiseret 12-måneders prospektiv 1:1 undersøgelse af patienter med diabetisk makulaødem, sigter ADDENDUM på (1) at undersøge behandlingsresponsen af ​​intravitreal aflibercept og navigeret laser sammenlignet med intravitreal aflibercept og konventionel Pascal laser, (2) identificere ikke- invasive retinale risikofaktorer (retinal kardiameter, fraktal dimension og iltmætning) for vellykket behandlingsresultat, og (3) evaluere baseline niveau af makulær iskæmi som markør for vellykket behandlingsresultat.

Hypotese:

• Kombinationsbehandling med intravitreal aflibercept og navigeret laser fører til et reduceret behov for intravitreale injektioner.
• Non-invasive retinale markører gør det muligt at forudsige behandlingsrespons hos patienter med DME. Laserbehandling fører til lavere retinale vaskulære diametre, lavere fraktale dimensioner og højere retinal iltmætning hos patienter med et vellykket behandlingsresultat (uanset behandlingsgruppe).
• Niveauet af makulær iskæmi ved baseline er negativt korreleret med funktionelt og anatomisk resultat hos patienter behandlet med aflibercept for DME (uanset behandlingsgruppe).

Prøvedesign:

Periode:

1. september 2015 - 31. august 2019

Opsætning:

12-måneders randomiseret prospektiv 1:1 undersøgelse til sammenligning af intravitreal aflibercept og navigeret Navilas® laser (gruppe A, n=24) med intravitreal aflibercept og konventionel Pascal laser (gruppe B, n=24).

Plan:

• Patienter vil blive rekrutteret i Region Syddanmark og inkluderet i undersøgelsen på baggrund af en klinisk undersøgelse. Patienterne vil blive randomiseret ved baseline (BL). Patienter med begge øjne kvalificerede vil deltage med ét øje i hver gruppe.
• Patienterne vil modtage intravitreal behandling ved måned (M) 0, 1 og 2 (se Behandlingsskema). Ved M3 udføres laserbehandling, hvis det er muligt efter eksaminator bestemt.
• Fra M4 vil patienterne derefter blive fulgt månedligt med yderligere intravitreale injektioner givet pro re nata.
• Kriterier for genbehandling vil være: 1. Central nethindetykkelse > 20 % fra laveste måling. 2. Tab i BCVA>5 bogstaver sammenlignet med baseline.
• Øjne, der ikke er egnede til laserbehandling med M3, vil fortsætte behandlingen i en månedlig pro-renata intravitreal kur. Hvis laser ikke er blevet givet ved udgangen af ​​M5, vil patienter blive trukket tilbage fra undersøgelsen.

Undersøgelse:

• Systemiske biomarkører: Alder, type diabetes, varighed af diabetes, helbredshistorie, rygestatus, blodtryk, body mass index, hæmoglobin A1c, glomerulær filtrationshastighed, serumkreatinin (BL).
• Diabetesbehandling (BL, M12).
• ETDRS BCVA-måling (BL, M0-M12).
• Intraokulært tryk (BL, M12).
• Katarakt LOCS gradering.
• Heidelberg fluorescein angiografi, inkl. måling af areal af foveal avaskulær zone [FAZ] (BL, M3, M12).
• Topcon 3D OCT-2000 spektraldomæne OCT (BL, M0-M12).
• Nethindekar geometri målinger (BL, M3, M6, M12).
• Oxymap retinal oximetrimåling (BL, M3, M6, M12).
• Optos widefield retinal billeddannelse (BL, M3, M6, M12).

Primært endepunkt:

- Procentdel af øjne, der modtog yderligere aflibercept-injektioner efter laser ved 12. måned i gruppe A og B (papir I).

Sekundære endepunkter:

• Antal yderligere aflibercept-injektioner efter laser ved måned 12 i gruppe A og B (Paper I).
• Ændring i ETDRS synsstyrke fra baseline til måned 12 i gruppe A og B (Paper I).
• Ændring i globale og makulære retinale kar geometriske markører (retinal vaskulær diameter og fraktal dimension) fra baseline til måned 12 i gruppe A og B (papir II).
• Ændring i global og makulær iltmætning fra baseline til måned 12 i gruppe A og B (papir II).
• Evaluering af ikke-invasive retinale risikofaktorer (retinale vaskulære geometriske markører og iltmætning) for vellykket behandlingsresultat ved måned 12 (i multipel logistisk regressionsmodel justeret for alder, køn, varighed af diabetes, rygning, blodtryk, body mass index, hæmoglobin A1c og nyremarkører) (Paper II).
• Ændring i niveau af makulær iskæmi (område af FAZ) fra baseline til måned 12 i gruppe A og B (papir III).
• Evaluering af baseline område af FAZ som markør for vellykket behandlingsresultat ved måned 12 (i multipel logistisk regressionsmodel justeret for alder, køn, varighed af diabetes, rygning, blodtryk, body mass index, hæmoglobin A1c og nyremarkører) (Paper III) .

Klinisk implikation og videnskabeligt resultat:

Kombinationsterapi med intravitreal aflibercept og navigeret laserfotokoagulation vil sandsynligvis være fremtiden inden for DME-behandling. Sammenlignet med intravitreal monoterapi opfylder jo færre injektioner og lavere omkostninger både patienternes og samfundets efterspørgsel. Identifikation af retinale risikomarkører for DME behandlingsresultat tilbyder en attraktiv hjælp til vejledning af individualiseret behandlingsplanlægning.

Nærværende undersøgelse vil blive udført på et ph.d.-studie på Syddansk Universitet. Der er planlagt tre artikler i højtstående internationale peer-reviewede tidsskrifter. Alle resultater vil blive offentliggjort uanset positivt eller negativt resultat.

Faciliteter:

Der er etableret et forskningslaboratorium på Øjenafdelingen, Odense Universitetshospital. Nødvendigt udstyr til studiet samt kontorfaciliteter vil være til rådighed på afdelingen. Oxymap T1, Pascal laser, Navilas® laser og software til retinal vaskulær måling (IVAN billedanalysesoftware og Singapore Institute Vessel Assessment-Fractal version 1.0) vil være tilgængelig. Leje af en Topcon 3D OCT-2000 vil indgå i budgettet.

Statistiske beregninger:

Det primære endepunkt for denne undersøgelse vil være den procentdel af øjne, der har brug for yderligere intravitreale injektioner efter laser.

Prøvestørrelsesberegninger var baseret på studiet af Liegl et al, der evaluerede effekten af ​​kombineret intravitreal ranibizumab og navigeret laserbehandling versus ranibizumab monoterapi ved DME. I denne undersøgelse var yderligere nødvendige injektioner henholdsvis 35 % og 85 %. Givet et sandsynlighedsniveau på 0,05 og et statistisk styrkeniveau på 90 %, vil der være behov for en undersøgelsesstørrelse på 19 patienter i hver gruppe i denne undersøgelse. For at kompensere for et frafald på 20 % vil 24 patienter blive inkluderet i hver gruppe.