心房細動患者における抗凝固関連脳内出血後のアピキサバン (APACHE-AF)
心房細動患者における抗凝固関連脳内出血後のアピキサバン対抗血小板薬または抗血栓薬なし：無作為化第II相臨床試験
経口抗凝固療法による治療中の心房細動および最近の脳内出血 (ICH) 患者における虚血性脳卒中の最適な予防に関する証拠は著しく不足しています。 これらの患者は現在、個人的および施設の好みに応じて、ビタミン K 拮抗薬、DOAC、抗血小板薬で治療されているか、抗血栓治療を受けていません。 アピキサバンのような直接経口抗凝固剤による治療は、ICHの再発リスクが低いという点で魅力的な代替手段であると同時に、虚血性脳卒中の予防に効果的である可能性があります. この研究は、アピキサバンで治療された心房細動および最近の抗凝固関連の脳内出血患者と、抗血小板薬で治療された患者または抗血栓薬をまったく投与されていない患者の血管死または非致死的脳卒中の割合の信頼できる推定値を得ることを目的としています。 .
この研究には、盲検化された結果評価デザインを使用した、多施設、第 II 相、無作為化、非盲検臨床試験があります。
調査の概要
詳細な説明
理論的根拠: 非弁膜症性心房細動 (AF) および最近の脳内出血 (ICH) 患者における経口抗凝固療法中の虚血性脳卒中およびその他の血栓塞栓性イベントの最適な予防に関するエビデンスは著しく不足しています。 これらの患者は現在、個人的および施設の好みに応じて、経口抗凝固薬、抗血小板薬、または抗血栓治療なしで治療されています。 心房細動はあるが ICH のない患者を対象とした無作為化試験では、ビタミン K 拮抗薬 (ワルファリンなどの VKA) は虚血性脳卒中やその他の血栓塞栓症のリスクを低下させるが、抗凝固療法を行わない場合と比較して出血のリスクを高めることが説得力をもって示されています。 ARISTOTLE 試験では、直接経口抗凝固薬 (DOAC) であるアピキサバンは、脳卒中または全身塞栓症の予防においてワルファリンよりも優れており、出血が少なく、死亡率が低かった. 他の試験では、他の DOAC であるリバーロキサバン、エドキサバン、およびダビガトランは、ワルファリンと比較して同様の利点がありました。 DOAC は、心房細動および最近の ICH 患者ではテストされていません。 アピキサバンは、大規模な無作為化試験でアスピリンに対してテストされた唯一のDOACであり、アピキサバンで治療されたAF患者は、アスピリンで治療された患者よりも脳卒中または全身塞栓症のリスクが低かったが、ICH率は両方の治療群で類似していた. 抗凝固関連ICHを生き延びた心房細動患者では、アピキサバンは抗血小板薬の魅力的な代替品であるか、再発ICHのリスクが低いという点で抗血栓治療をまったく行わないと同時に、予防により効果的であるという仮説を立てています。虚血性脳卒中の。
目的: 1) 抗血小板薬または抗血栓薬で治療された患者と比較して、アピキサバンで治療された心房細動および最近の抗凝固関連脳内出血患者における血管死または非致死的脳卒中の割合の信頼できる推定値を取得すること. 2) アピキサバンで治療された患者と抗血小板薬で治療された患者または抗血栓薬で治療された患者との間の全死因死亡、脳卒中、虚血性脳卒中、ICH、その他の大出血、全身性塞栓症、および機能転帰の割合を比較すること。
研究デザイン: マスクされたアウトカム評価を伴う無作為化されたオープンな多施設臨床試験。
研究対象集団: 心房細動の病歴があり、抗凝固薬による治療中に最近脳内出血を起こした成人 100 人で、最適な脳卒中予防療法で臨床的均衡が保たれている。
介入: アピキサバン 5 mg を 1 日 2 回投与する場合と、抗血小板療法または抗血栓薬を使用しない場合の比較。
主要転帰：フォローアップ中の血管死または非致死的脳卒中。 期間: 6 年間で 100 人の患者を含めることを目指しています。 すべての患者は、研究期間中、ただし少なくとも6か月間追跡されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Amsterdam、オランダ
- OLVG
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Amsterdam、オランダ
- Amsterdam UMC
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Apeldoorn、オランダ
- Gelre Ziekenhuizen
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Arnhem、オランダ
- Rijnstate
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Breda、オランダ
- Amphia Ziekenhuis
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Den Haag、オランダ
- Haaglanden MC
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Dordrecht、オランダ
- Albert Schweitzer Ziekenhuis
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Enschede、オランダ
- Medisch Spectrum Twente
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Groningen、オランダ
- University Medical Center Groningen
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Heerlen、オランダ
- Zuyderland Ziekenhuis
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Leiden、オランダ
- Leiden University Medical Center
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Maastricht、オランダ
- Maastricht University Medical Center
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Nijmegen、オランダ
- Radboud University Medical Center
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Rotterdam、オランダ
- Erasmus MC
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Tilburg、オランダ
- Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis
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Utrecht、オランダ、3584CX
- UMC Utrecht
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -抗凝固療法（VKA、任意の直接トロンビン阻害剤、任意の第Xa因子阻害剤、または治療用量の（低分子量）ヘパリン）による治療中に、CTまたはMRIで記録された脳内出血（孤立した自発性脳室内出血を含む）。
- -無作為化の7〜90日前に出血が発生しました。
- （発作性）非弁膜性AFの診断、心電図で記録。
- CHA2DS2-VASc スコアが 2 以上。
- 修正ランキン スケール (mRS)≤4 のスコア。
- 脳卒中予防のための最適な医療についての均衡。
- 年齢は18歳以上。
- -患者または法定代理人による書面によるインフォームドコンセント
除外基準:
- -患者が長期の抗凝固療法を必要とする心房細動以外の状態
- 最近の冠動脈ステント留置のためのクロピドグレルなど、アピキサバンで治療したとしても、抗血小板薬の使用に関する異なる臨床適応。
- 機械的人工心臓弁（生物学的人工心臓弁は許可されています）またはリウマチ性僧帽弁疾患。
- -脳内出血を除く、過去6か月の重篤な出血イベント。
- 出血のリスクが高い（例えば、活動性の消化性潰瘍疾患、血小板数が100,000.mL-1未満） またはヘモグロビンレベル <6.2 mMol.L-1、過去 7 日間の虚血性脳卒中 (患者はその後資格があります)、文書化された出血傾向、または血液疾患)。
- 現在のアルコールまたは薬物乱用。
- 平均余命は1年未満。
- 重度の腎不全（1リットルあたり221μmolを超える血清クレアチニンレベル、または1分あたり15ml未満の計算されたクレアチニンクリアランス）。
- 良性の原因因子（例えば、 ギルバート症候群）が知られているか、特定されています。
- アピキサバンに対するアレルギー。
- 強力なシトクロム P450 3A4 (CYP3A4) および P-糖タンパク質 (P-gp) 阻害剤 (例: ケトコナゾールまたはリトナビルなどのHIVプロテアーゼ阻害剤などの全身性アゾール抗真菌薬）。
- 妊娠中または授乳中。
- 出産の可能性のある女性：月経が始まっていて、閉経後でも永久に妊娠できない女性でもない女性。 閉経後の女性とは、45 歳以上で月経が 12 か月以上ない女性と定義されています。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：独身
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：アピキサバン
アピキサバン: 経口、5 mg を 1 日 2 回。 次の 3 つの基準のうち 2 つが満たされた場合、用量は 1 日 2 回 2.5 mg に減量されます。
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他の名前：
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他の：経口抗凝固薬の回避
対照群では、以下の治療レジメンが許可されています。 - 抗血栓治療なし または：
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他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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血管死または非致死的脳卒中（脳梗塞、脳内出血、またはくも膜下出血）の組み合わせを経験した患者の数
時間枠：研究を通して。患者は12（最小）から72（最大）ヶ月間追跡されます。
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虚血性脳卒中 CTまたはMRIスキャンまたは死後調査で脳内出血の証拠がなく、24時間以上持続する、新しい神経学的欠損の突然の発症または既存の欠損の増加の臨床的証拠。 脳内出血 新しい神経障害の突然の発症、または既存の障害の増加が 24 時間以上持続し、CT または MR スキャンまたは死後の調査で対応する脳内出血が認められる臨床的証拠。 分類されていない脳卒中 新しい神経障害の突然の発症、または既存の障害の増加の臨床的証拠で、画像検査や死後調査が行われずに 24 時間以上持続するもの。 くも膜下出血 くも膜下出血 (SAH) は、CT、腰椎穿刺、または死後調査で示されます。 血管死 結果 2、血管死を参照 |
研究を通して。患者は12（最小）から72（最大）ヶ月間追跡されます。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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血管死を経験した患者数
時間枠：研究を通して。患者は12（最小）から72（最大）ヶ月間追跡されます。
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研究を通して。患者は12（最小）から72（最大）ヶ月間追跡されます。
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何らかの原因で死亡した患者の数。
時間枠：研究を通して。患者は12（最小）から72（最大）ヶ月間追跡されます。
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血管死 脳梗塞による死亡。脳内、くも膜下、硬膜外、または硬膜下出血;未分類の脳卒中;心筋梗塞;頭蓋外出血;または全身塞栓症。
上記の出来事がなければ、死はありそうになかったはずです。
血管死に分類されるその他のイベント: 致命的な動脈または胃の出血、末期の心不全、致命的な肺塞栓症、および症状の発症後 1 時間以内の死亡として定義される突然死。
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研究を通して。患者は12（最小）から72（最大）ヶ月間追跡されます。
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すべての脳卒中を経験した患者の数。
時間枠：研究を通して。患者は12（最小）から72（最大）ヶ月間追跡されます。
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虚血性脳卒中 CTまたはMRIスキャンまたは死後調査で脳内出血の証拠がなく、24時間以上持続する、新しい神経学的欠損の突然の発症または既存の欠損の増加の臨床的証拠。 脳内出血 新しい神経障害の突然の発症、または既存の障害の増加が 24 時間以上持続し、CT または MR スキャンまたは死後の調査で対応する脳内出血が認められる臨床的証拠。 分類されていない脳卒中 新しい神経障害の突然の発症、または既存の障害の増加の臨床的証拠で、画像検査や死後調査が行われずに 24 時間以上持続するもの。 くも膜下出血 くも膜下出血 (SAH) は、CT、腰椎穿刺、または死後調査で示されます。 |
研究を通して。患者は12（最小）から72（最大）ヶ月間追跡されます。
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虚血性脳卒中を経験した患者の数。
時間枠：研究を通して。患者は12（最小）から72（最大）ヶ月間追跡されます。
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CTまたはMRIスキャンまたは死後の調査で脳内出血の証拠がなく、24時間以上持続する、新しい神経学的欠損の突然の発症または既存の欠損の増加の臨床的証拠。
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研究を通して。患者は12（最小）から72（最大）ヶ月間追跡されます。
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脳内出血を経験した患者の数。
時間枠：研究を通して。患者は12（最小）から72（最大）ヶ月間追跡されます。
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CTまたはMRスキャンまたは死後の調査で、対応する脳内出血を伴う、24時間以上持続する新しい神経学的欠損の突然の発症または既存の欠損の増加の臨床的証拠。
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研究を通して。患者は12（最小）から72（最大）ヶ月間追跡されます。
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他の主要な頭蓋外出血を経験した患者の数
時間枠：研究を通して。患者は12（最小）から72（最大）ヶ月間追跡されます。
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主要な頭蓋外出血は、ISTH 基準を使用して定義されます。 、および/または 3) 1.24 mmol L-1 以上のヘモグロビンレベルの低下を引き起こす出血、または全血または赤血球の 2 つ以上の単位の輸血につながる出血。  |
研究を通して。患者は12（最小）から72（最大）ヶ月間追跡されます。
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ICH以外の頭蓋内出血を経験した患者の数。
時間枠：研究を通して。患者は12（最小）から72（最大）ヶ月間追跡されます。
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硬膜下出血：CTまたはMRIスキャンまたは死後調査における硬膜下血腫の証拠。硬膜外血腫：CT や MRI スキャン、または死後調査での硬膜外血腫の証拠。
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研究を通して。患者は12（最小）から72（最大）ヶ月間追跡されます。
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全身塞栓症を経験した患者の数。
時間枠：研究を通して。患者は12（最小）から72（最大）ヶ月間追跡されます。
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全身塞栓症の診断には、手術標本、死後調査、血管造影、血管画像、またはその他の客観的検査からの塞栓症の証拠によって裏付けられた、末梢動脈 (または動脈) への血流の急性損失と一致する病歴が必要です。
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研究を通して。患者は12（最小）から72（最大）ヶ月間追跡されます。
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心筋梗塞を経験した患者の数。
時間枠：研究を通して。患者は12（最小）から72（最大）ヶ月間追跡されます。
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99 パーセンタイルの上限参照限界を少なくとも 1 つ超える値と、以下の少なくとも 1 つを伴う心臓バイオマーカー値 [できれば心筋トロポニン] の上昇および/または下降の検出: 虚血の症状。 新しいまたは推定される新しい重要な ST セグメント T 波の変化または新しい左脚ブロック。 心電図における病理学的 Q 波の発生。 生存可能な心筋の新たな喪失または新たな局所壁運動異常の画像証拠。 血管造影または剖検による冠動脈内血栓の同定。 心筋虚血を示唆する症状を伴う心臓死、および推定される新しい虚血性心電図変化または新しいLBBBを伴うが、心臓バイオマーカーが取得される前、または心臓バイオマーカー値が増加する前に死亡が発生した. |
研究を通して。患者は12（最小）から72（最大）ヶ月間追跡されます。
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修正されたランキン スケールのスコアで評価された、良好な機能転帰を経験した患者の数
時間枠：研究を通して。患者は12（最小）から72（最大）ヶ月間追跡されます。
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Van Swieten JC、Koudstaal PJ、Visser MC、Schouten HJ、van Gijn J. 脳卒中患者のハンディキャップの評価に関する観察者間合意。
脳卒中。
1988 年 5 月;19(5):604-7.
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研究を通して。患者は12（最小）から72（最大）ヶ月間追跡されます。
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協力者と研究者
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捜査官
- スタディチェア：Catharina JM Klijn, MD PhD、Radboud University Medical Center
- スタディチェア：H Bart van der Worp, MD PhD、UMC Utrecht
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Schreuder FHBM, van Nieuwenhuizen KM, Hofmeijer J, Vermeer SE, Kerkhoff H, Zock E, Luijckx GJ, Messchendorp GP, van Tuijl J, Bienfait HP, Booij SJ, van den Wijngaard IR, Remmers MJM, Schreuder AHCML, Dippel DW, Staals J, Brouwers PJAM, Wermer MJH, Coutinho JM, Kwa VIH, van Gelder IC, Schutgens REG, Zweedijk B, Algra A, van Dalen JW, Jaap Kappelle L, Rinkel GJE, van der Worp HB, Klijn CJM; APACHE-AF Trial Investigators. Apixaban versus no anticoagulation after anticoagulation-associated intracerebral haemorrhage in patients with atrial fibrillation in the Netherlands (APACHE-AF): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Neurol. 2021 Nov;20(11):907-916. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00298-2.
- Li L, Poon MTC, Samarasekera NE, Perry LA, Moullaali TJ, Rodrigues MA, Loan JJM, Stephen J, Lerpiniere C, Tuna MA, Gutnikov SA, Kuker W, Silver LE, Al-Shahi Salman R, Rothwell PM. Risks of recurrent stroke and all serious vascular events after spontaneous intracerebral haemorrhage: pooled analyses of two population-based studies. Lancet Neurol. 2021 Jun;20(6):437-447. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00075-2. Erratum In: Lancet Neurol. 2021 Jun 9;:
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その他の研究ID番号
- NL47761.041.14
- 2014-000112-33 (EudraCT番号)
- NTR4526 (レジストリ識別子：Nederlands Trialregister)
- U1111-1154-5474 (レジストリ識別子：WHO Universal Trial Number)
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