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Apixaban après hémorragie intracérébrale associée à l'anticoagulation chez des patients atteints de fibrillation auriculaire (APACHE-AF)

10 avril 2021 mis à jour par: H. Bart van der Worp, UMC Utrecht

Apixaban versus antiplaquettaires ou pas d'antithrombotiques après une hémorragie intracérébrale associée à l'anticoagulation chez des patients atteints de fibrillation auriculaire : un essai clinique randomisé de phase II

Il existe un manque marqué de preuves sur la prévention optimale de l'AVC ischémique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire et d'une hémorragie intracérébrale (ICH) récente au cours d'un traitement par anticoagulation orale. Ces patients sont actuellement traités avec des antagonistes de la vitamine K, des AOD, des médicaments antiplaquettaires ou aucun traitement antithrombotique, selon les préférences personnelles et institutionnelles. Le traitement par un anticoagulant oral direct comme l'apixaban pourrait être une alternative intéressante en termes de faible risque de récidive de l'ICH, tout en étant efficace pour la prévention de l'AVC ischémique. Cette étude vise à obtenir des estimations fiables des taux de décès vasculaires ou d'AVC non mortels chez les patients atteints de fibrillation auriculaire et d'une hémorragie intracérébrale récente associée à l'anticoagulation qui sont traités par apixaban par rapport à ceux qui sont traités avec des médicaments antiplaquettaires ou aucun médicament antithrombotique du tout .

Cette étude comporte un essai clinique multicentrique, de phase II, randomisé, ouvert, avec une conception d'évaluation des résultats en aveugle.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Justification : Il existe un manque marqué de preuves sur la prévention optimale de l'AVC ischémique et d'autres événements thromboemboliques chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire (FA) et d'une hémorragie intracérébrale (ICH) récente pendant le traitement par anticoagulation orale. Ces patients sont actuellement traités avec des anticoagulants oraux, des médicaments antiplaquettaires ou aucun traitement antithrombotique, selon les préférences personnelles et institutionnelles. Des essais randomisés chez des patients atteints de FA mais sans HIC ont montré de manière convaincante que les antagonistes de la vitamine K (AVK, tels que la warfarine) réduisent le risque d'AVC ischémique et d'autres événements thromboemboliques, mais augmentent le risque de saignement par rapport à l'absence de traitement anticoagulant. Dans l'essai ARISTOTLE, l'apixaban, un anticoagulant oral direct (AOD), était supérieur à la warfarine pour prévenir les accidents vasculaires cérébraux ou les embolies systémiques, provoquait moins de saignements et entraînait une mortalité plus faible. Dans d'autres essais, les autres AOD, le rivaroxaban, l'edoxaban et le dabigatran ont eu un bénéfice similaire par rapport à la warfarine. Les AOD n'ont pas été testés chez les patients atteints de FA et d'une HIC récente. L'apixaban est le seul AOD testé contre l'aspirine dans un vaste essai randomisé, dans lequel les patients atteints de FA traités par l'apixaban présentaient un risque plus faible d'accident vasculaire cérébral ou d'embolie systémique que ceux traités par l'aspirine, alors que les taux d'ICH étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Nous émettons l'hypothèse que chez les patients atteints de FA qui ont survécu à une HIC associée à l'anticoagulation, l'apixaban est une alternative intéressante aux antiagrégants plaquettaires ou à l'absence de traitement antithrombotique du tout en termes de faible risque d'HIC récurrente, tout en étant plus efficace pour la prévention d'AVC ischémique.

Objectif : 1) Obtenir des estimations fiables des taux de décès vasculaires ou d'AVC non mortels chez les patients atteints de fibrillation auriculaire et d'une hémorragie intracérébrale récente associée à l'anticoagulation qui sont traités par apixaban par rapport à ceux qui sont traités avec un médicament antiplaquettaire ou aucun médicament antithrombotique . 2) Comparer les taux de décès toutes causes confondues, d'AVC, d'AVC ischémique, d'HIC, d'autres hémorragies majeures, d'embolies systémiques et de résultats fonctionnels entre les patients traités par apixaban et ceux qui sont traités avec un médicament antiplaquettaire ou aucun médicament antithrombotique.

Conception de l'étude : essai clinique randomisé, ouvert et multicentrique avec évaluation masquée des résultats.

Population étudiée : 100 adultes ayant des antécédents de fibrillation auriculaire et une hémorragie intracérébrale récente au cours d'un traitement par anticoagulation chez qui il existe un équilibre clinique sur le traitement optimal de prévention des AVC.

Intervention : Apixaban 5 mg deux fois par jour versus traitement antiplaquettaire ou absence d'antithrombotique.

Résultat principal : décès vasculaire ou accident vasculaire cérébral non mortel au cours du suivi. Calendrier : Nous visons à inclure 100 patients en six ans. Tous les patients seront suivis pendant toute la durée de l'étude, mais au moins pendant six mois.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

101

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Pays-Bas
      • Amsterdam, Pays-Bas
        • OLVG
      • Amsterdam, Pays-Bas
        • Amsterdam UMC
      • Apeldoorn, Pays-Bas
        • Gelre Ziekenhuizen
      • Arnhem, Pays-Bas
        • Rijnstate
      • Breda, Pays-Bas
        • Amphia Ziekenhuis
      • Den Haag, Pays-Bas
        • Haaglanden MC
      • Dordrecht, Pays-Bas
        • Albert Schweitzer Ziekenhuis
      • Enschede, Pays-Bas
        • Medisch Spectrum Twente
      • Groningen, Pays-Bas
        • University Medical Center Groningen
      • Heerlen, Pays-Bas
        • Zuyderland Ziekenhuis
      • Leiden, Pays-Bas
        • Leiden University Medical Center
      • Maastricht, Pays-Bas
        • Maastricht University Medical Center
      • Nijmegen, Pays-Bas
        • Radboud University Medical Center
      • Rotterdam, Pays-Bas
        • Erasmus MC
      • Tilburg, Pays-Bas
        • Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis
      • Utrecht, Pays-Bas, 3584CX
        • UMC Utrecht

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Hémorragie intracérébrale (y compris y compris hémorragie intraventriculaire spontanée isolée), documentée par TDM ou IRM, au cours d'un traitement par anticoagulation (AVK, tout inhibiteur direct de la thrombine, tout inhibiteur du facteur Xa ou héparine (de bas poids moléculaire) à dose thérapeutique).
  • L'hémorragie est survenue entre 7 et 90 jours avant la randomisation.
  • Diagnostic de FA non valvulaire (paroxystique), documenté par électrocardiographie.
  • Un score CHA2DS2-VASc ≥ 2.
  • Score sur l'échelle de Rankin modifiée (mRS)≤4.
  • Équilibre concernant le traitement médical optimal pour la prévention des AVC.
  • Âge ≥ 18 ans.
  • Consentement éclairé écrit du patient ou d'un représentant légal

Critère d'exclusion:

  • Conditions autres que la fibrillation auriculaire pour lesquelles le patient nécessite une anticoagulation à long terme
  • Une indication clinique différente pour l'utilisation d'un médicament antiplaquettaire même s'il est traité par apixaban, comme le clopidogrel pour un stenting coronaire récent.
  • Prothèse valvulaire cardiaque mécanique (les valvules cardiaques prothétiques biologiques sont autorisées) ou maladie valvulaire mitrale rhumatismale.
  • Événement hémorragique grave au cours des 6 derniers mois, à l'exception d'une hémorragie intracérébrale.
  • Risque élevé de saignement (par exemple, ulcère gastro-duodénal actif, numération plaquettaire < 100 000 mL-1 ou taux d'hémoglobine < 6,2 mMol.L-1, AVC ischémique dans les 7 jours précédents (les patients sont éligibles par la suite), tendances hémorragiques documentées ou dyscrasies sanguines).
  • Abus actuel d'alcool ou de drogues.
  • Espérance de vie inférieure à 1 an.
  • Insuffisance rénale sévère (taux de créatinine sérique supérieur à 221 μmol par litre ou clairance de la créatinine calculée < 15 ml par minute).
  • Niveau d'alanine aminotransférase ou d'aspartate aminotransférase supérieur à 2 fois la limite supérieure de la plage normale ou bilirubine totale supérieure à 1,5 fois la limite supérieure de la plage normale, à moins qu'un facteur causal bénin (par ex. le syndrome de Gilbert) est connu ou identifié.
  • Allergie à l'apixaban.
  • Utilisation d'inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et de la glycoprotéine P (P-gp) (par ex. azolés systémiques antimycotiques comme le kétoconazole ou les inhibiteurs de la protéase du VIH comme le ritonavir).
  • Grossesse ou allaitement.
  • Femmes en âge de procréer : toute femme qui a commencé ses règles et qui n'est pas ménopausée ou autrement incapable de concevoir de façon permanente. Une femme ménopausée est définie comme une femme âgée de plus de 45 ans et qui n'a pas eu de règles depuis au moins 12 mois.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Seul

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Apixaban

Apixaban : voie orale, 5 mg deux fois par jour. Si deux des trois critères suivants sont remplis, la dose sera réduite à 2,5 mg deux fois par jour :

  • Âge ≥ 80 ans
  • Poids corporel ≤ 60 kg
  • Créatinine sérique ≥ 133 μmol. De plus, si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml par minute, la dose sera réduite à 2,5 mg deux fois par jour.
Médicament: Apixaban
Autres noms:
  • Équis
Autre: Éviter les anticoagulants oraux

Les schémas thérapeutiques suivants sont autorisés dans le bras comparateur :

- Pas de traitement antithrombotique

ou:

  • Acide acétylsalicylique 80 mg une fois par jour
  • Carbasalate de calcium 100 mg une fois par jour
  • Clopidogrel 75 mg une fois par jour
  • Acide acétylsalicylique 80 mg une fois par jour et dipyridamole 200 mg deux fois par jour
  • Carbasalate de calcium 100 mg une fois par jour et dipyridamole 200 mg deux fois par jour
Médicament: Clopidogrel
Médicament: Aspirine
Autres noms:
  • L'acide acétylsalicylique
Médicament: Dipyridamole
Médicament: Carbasalate de calcium
Autre: Pas de traitement antithrombotique

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de patients qui subissent la combinaison d'un décès vasculaire ou d'un accident vasculaire cérébral non mortel (infarctus cérébral, hémorragie intracérébrale ou hémorragie sous-arachnoïdienne)
Délai: Tout au long de l'étude. Les patients seront suivis entre 12 (minimum) et 72 (maximum) mois.

AVC ischémique Preuve clinique de l'apparition soudaine d'un nouveau déficit neurologique, ou d'une augmentation d'un déficit existant, persistant pendant plus de 24 heures, sans signe d'hémorragie intracérébrale à la tomodensitométrie ou à l'IRM ou à l'autopsie.

Hémorragie intracérébrale Preuve clinique de l'apparition soudaine d'un nouveau déficit neurologique, ou d'une augmentation d'un déficit existant, persistant pendant plus de 24 heures, avec une hémorragie intracérébrale correspondante sur un scanner ou une IRM ou lors d'une autopsie.

Accident vasculaire cérébral non classé Preuve clinique de l'apparition soudaine d'un nouveau déficit neurologique, ou d'une augmentation d'un déficit existant, persistant pendant plus de 24 heures, sans imagerie ni examen post-mortem effectués.

Hémorragie sous-arachnoïdienne Hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA) démontrée par TDM, ponction lombaire ou lors d'une autopsie.

Décès vasculaire Voir Résultat 2, Décès vasculaire
Tout au long de l'étude. Les patients seront suivis entre 12 (minimum) et 72 (maximum) mois.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de patients qui subissent un décès vasculaire
Délai: Tout au long de l'étude. Les patients seront suivis entre 12 (minimum) et 72 (maximum) mois.
Tout au long de l'étude. Les patients seront suivis entre 12 (minimum) et 72 (maximum) mois.
Nombre de patients décédés, quelle qu'en soit la cause.
Délai: Tout au long de l'étude. Les patients seront suivis entre 12 (minimum) et 72 (maximum) mois.
Mort vasculaire Mort par infarctus cérébral; hémorragie intracérébrale, sous-arachnoïdienne, épidurale ou sous-durale ; accident vasculaire cérébral non classé ; infarctus du myocarde; hémorragie extracrânienne; ou embolie systémique. La mort aurait dû être peu probable sans les événements mentionnés ci-dessus. Autres événements classés comme mort vasculaire : hémorragie artérielle ou gastrique mortelle, insuffisance cardiaque terminale, embolie pulmonaire mortelle et mort subite, définie comme la mort dans l'heure qui suit l'apparition des symptômes.
Tout au long de l'étude. Les patients seront suivis entre 12 (minimum) et 72 (maximum) mois.
Nombre de patients qui subissent tous les AVC.
Délai: Tout au long de l'étude. Les patients seront suivis entre 12 (minimum) et 72 (maximum) mois.

AVC ischémique Preuve clinique de l'apparition soudaine d'un nouveau déficit neurologique, ou d'une augmentation d'un déficit existant, persistant pendant plus de 24 heures, sans signe d'hémorragie intracérébrale à la tomodensitométrie ou à l'IRM ou à l'autopsie.

Hémorragie intracérébrale Preuve clinique de l'apparition soudaine d'un nouveau déficit neurologique, ou d'une augmentation d'un déficit existant, persistant pendant plus de 24 heures, avec une hémorragie intracérébrale correspondante sur un scanner ou une IRM ou lors d'une autopsie.

Accident vasculaire cérébral non classé Preuve clinique de l'apparition soudaine d'un nouveau déficit neurologique, ou d'une augmentation d'un déficit existant, persistant pendant plus de 24 heures, sans imagerie ni examen post-mortem effectués.

Hémorragie sous-arachnoïdienne Hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA) démontrée par TDM, ponction lombaire ou lors d'une autopsie.
Tout au long de l'étude. Les patients seront suivis entre 12 (minimum) et 72 (maximum) mois.
Nombre de patients ayant subi un AVC ischémique.
Délai: Tout au long de l'étude. Les patients seront suivis entre 12 (minimum) et 72 (maximum) mois.
Preuve clinique de l'apparition soudaine d'un nouveau déficit neurologique, ou d'une augmentation d'un déficit existant, persistant pendant plus de 24 heures, sans signe d'hémorragie intracérébrale au scanner ou à l'IRM ou à l'autopsie.
Tout au long de l'étude. Les patients seront suivis entre 12 (minimum) et 72 (maximum) mois.
Nombre de patients qui présentent une hémorragie intracérébrale.
Délai: Tout au long de l'étude. Les patients seront suivis entre 12 (minimum) et 72 (maximum) mois.
Preuve clinique de l'apparition soudaine d'un nouveau déficit neurologique, ou d'une augmentation d'un déficit existant, persistant pendant plus de 24 heures, avec une hémorragie intracérébrale correspondante sur un scanner ou une IRM ou lors d'une autopsie.
Tout au long de l'étude. Les patients seront suivis entre 12 (minimum) et 72 (maximum) mois.
Nombre de patients qui présentent d'autres hémorragies extracrâniennes majeures
Délai: Tout au long de l'étude. Les patients seront suivis entre 12 (minimum) et 72 (maximum) mois.

L'hémorragie extracrânienne majeure sera définie à l'aide des critères de l'ISTH.55 1) Hémorragie fatale et/ou 2) Hémorragie symptomatique dans une zone ou un organe critique, telle qu'une hémorragie intrarachidienne, intraoculaire, rétropéritonéale, intra-articulaire ou péricardique, ou intramusculaire avec syndrome des loges , et/ou 3) Saignement entraînant une baisse du taux d'hémoglobine de 1,24 mmol L-1 ou plus, ou entraînant la transfusion de deux unités ou plus de sang total ou de globules rouges.


Tout au long de l'étude. Les patients seront suivis entre 12 (minimum) et 72 (maximum) mois.
Nombre de patients qui présentent une hémorragie intracrânienne autre que l'ICH.
Délai: Tout au long de l'étude. Les patients seront suivis entre 12 (minimum) et 72 (maximum) mois.
hémorragie sous-durale : mise en évidence d'un hématome sous-dural au scanner ou à l'IRM ou lors d'examens post-mortem ; hématome épidural : preuve d'un hématome épidural sur une tomodensitométrie ou une IRM ou lors d'examens post-mortem.
Tout au long de l'étude. Les patients seront suivis entre 12 (minimum) et 72 (maximum) mois.
Nombre de patients qui subissent une embolie systémique.
Délai: Tout au long de l'étude. Les patients seront suivis entre 12 (minimum) et 72 (maximum) mois.
Le diagnostic d'embolie systémique nécessite des antécédents cliniques compatibles avec une perte aiguë de flux sanguin vers une ou plusieurs artères périphériques, étayés par des preuves d'embolie provenant d'échantillons chirurgicaux, d'examens post-mortem, d'angiographie, d'imagerie vasculaire ou d'autres tests objectifs.
Tout au long de l'étude. Les patients seront suivis entre 12 (minimum) et 72 (maximum) mois.
Nombre de patients qui subissent un infarctus du myocarde.
Délai: Tout au long de l'étude. Les patients seront suivis entre 12 (minimum) et 72 (maximum) mois.

Détection d'une augmentation et/ou d'une diminution des valeurs de biomarqueurs cardiaques [de préférence la troponine cardiaque] avec au moins 1 valeur au-dessus de la limite de référence supérieure du 99e centile et avec au moins 1 des éléments suivants :

Symptômes d'ischémie. Changements nouveaux ou présumés nouveaux significatifs de l'onde T du segment ST ou nouveau bloc de branche gauche. Développement d'ondes Q pathologiques dans l'ECG. Preuve d'imagerie d'une nouvelle perte de myocarde viable ou d'une nouvelle anomalie de mouvement de la paroi régionale. Identification d'un thrombus intracoronaire par angiographie ou autopsie.

Décès cardiaque avec des symptômes évoquant une ischémie myocardique et de nouvelles modifications ischémiques présumées de l'ECG ou un nouveau BBG, mais le décès est survenu avant l'obtention des biomarqueurs cardiaques ou avant que les valeurs des biomarqueurs cardiaques ne soient augmentées.
Tout au long de l'étude. Les patients seront suivis entre 12 (minimum) et 72 (maximum) mois.
Nombre de patients qui ont un bon résultat fonctionnel tel qu'évalué avec le score sur l'échelle de Rankin modifiée
Délai: Tout au long de l'étude. Les patients seront suivis entre 12 (minimum) et 72 (maximum) mois.
Van Swieten JC, Koudstaal PJ, Visser MC, Schouten HJ, van Gijn J. Accord interobservateur pour l'évaluation du handicap chez les patients victimes d'AVC. Accident vasculaire cérébral. 1988 Mai;19(5):604-7.
Tout au long de l'étude. Les patients seront suivis entre 12 (minimum) et 72 (maximum) mois.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

UMC Utrecht

Collaborateurs

Dutch Heart Foundation
ZonMw: The Netherlands Organisation for Health Research and Development

Les enquêteurs

  • Chaise d'étude: Catharina JM Klijn, MD PhD, Radboud University Medical Center
  • Chaise d'étude: H Bart van der Worp, MD PhD, UMC Utrecht

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 septembre 2014

Achèvement primaire (Réel)

31 janvier 2021

Achèvement de l'étude (Réel)

31 janvier 2021

Dates d'inscription aux études

Première soumission

27 août 2015

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

29 septembre 2015

Première publication (Estimation)

1 octobre 2015

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

14 avril 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

10 avril 2021

Dernière vérification

1 avril 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • NL47761.041.14
  • 2014-000112-33 (Numéro EudraCT)
  • NTR4526 (Identificateur de registre: Nederlands Trialregister)
  • U1111-1154-5474 (Identificateur de registre: WHO Universal Trial Number)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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