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Apixabán tras hemorragia intracerebral asociada a anticoagulación en pacientes con fibrilación auricular (APACHE-AF)

10 de abril de 2021 actualizado por: H. Bart van der Worp, UMC Utrecht

Apixabán versus fármacos antiplaquetarios o ningún fármaco antitrombótico después de una hemorragia intracerebral asociada a la anticoagulación en pacientes con fibrilación auricular: un ensayo clínico aleatorizado de fase II

Existe una marcada falta de evidencia sobre la prevención óptima del ictus isquémico en pacientes con fibrilación auricular y hemorragia intracerebral (HIC) reciente durante el tratamiento con anticoagulación oral. Estos pacientes actualmente reciben tratamiento con antagonistas de la vitamina K, ACOD, antiagregantes plaquetarios o ningún tratamiento antitrombótico, según las preferencias personales e institucionales. El tratamiento con un anticoagulante oral directo como apixabán podría ser una alternativa atractiva en términos de bajo riesgo de HIC recurrente, siendo al mismo tiempo eficaz para la prevención del ictus isquémico. Este estudio tiene como objetivo obtener estimaciones fiables de las tasas de muerte vascular o accidente cerebrovascular no mortal en pacientes con fibrilación auricular y hemorragia intracerebral asociada a anticoagulación reciente que reciben tratamiento con apixabán frente a aquellos que reciben tratamiento con fármacos antiplaquetarios o ningún fármaco antitrombótico. .

Este estudio tiene un ensayo clínico multicéntrico, de fase II, aleatorizado y abierto con un diseño de evaluación de resultados ciego.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Justificación: existe una marcada falta de evidencia sobre la prevención óptima del accidente cerebrovascular isquémico y otros eventos tromboembólicos en pacientes con fibrilación auricular (FA) no valvular y hemorragia intracerebral (HIC) reciente durante el tratamiento con anticoagulación oral. Estos pacientes actualmente reciben tratamiento con anticoagulantes orales, antiagregantes plaquetarios o ningún tratamiento antitrombótico, según las preferencias personales e institucionales. Los ensayos aleatorizados en pacientes con FA pero sin HIC han demostrado de manera convincente que los antagonistas de la vitamina K (AVK, como la warfarina) reducen el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico y otros eventos tromboembólicos, pero aumentan el riesgo de hemorragia en comparación con la terapia sin anticoagulantes. En el ensayo ARISTOTLE, el anticoagulante oral directo (DOAC) apixabán fue superior a la warfarina en la prevención de accidentes cerebrovasculares o embolias sistémicas, provocó menos hemorragias y resultó en una mortalidad más baja. En otros ensayos, los otros DOAC, rivaroxabán, edoxabán y dabigatrán tuvieron un beneficio similar en comparación con la warfarina. Los DOAC no se han probado en pacientes con FA y HIC reciente. El apixabán es el único ACOD probado contra la aspirina en un gran ensayo aleatorizado, en el que los pacientes con fibrilación auricular tratados con apixabán tenían un menor riesgo de accidente cerebrovascular o embolia sistémica que los tratados con aspirina, mientras que las tasas de HIC fueron similares en ambos grupos de tratamiento. Nuestra hipótesis es que en pacientes con FA que sobrevivieron a una HIC asociada a la anticoagulación, el apixabán es una alternativa atractiva a los fármacos antiplaquetarios o a ningún tratamiento antitrombótico en términos de un bajo riesgo de HIC recurrente, al mismo tiempo que es más eficaz para la prevención. de ictus isquémico.

Objetivo: 1) Obtener estimaciones fiables de las tasas de muerte vascular o accidente cerebrovascular no mortal en pacientes con fibrilación auricular y hemorragia intracerebral asociada a anticoagulación reciente que reciben tratamiento con apixabán frente a aquellos que reciben tratamiento con un fármaco antiplaquetario o sin fármacos antitrombóticos . 2) Comparar las tasas de muerte por todas las causas, ictus, ictus isquémico, HIC, otras hemorragias importantes, embolia sistémica y resultado funcional entre los pacientes tratados con apixabán y los que reciben un fármaco antiplaquetario o ningún fármaco antitrombótico.

Diseño del estudio: un ensayo clínico aleatorizado, abierto y multicéntrico con evaluación de resultados enmascarada.

Población de estudio: 100 adultos con antecedentes de fibrilación auricular y una hemorragia intracerebral reciente durante el tratamiento con anticoagulantes en quienes existe un equilibrio clínico sobre la terapia óptima para la prevención de accidentes cerebrovasculares.

Intervención: Apixabán 5 mg dos veces al día versus tratamiento antiplaquetario o ningún fármaco antitrombótico.

Resultado primario: muerte vascular o accidente cerebrovascular no fatal durante el seguimiento. Plazo: nuestro objetivo es incluir 100 pacientes en seis años. Todos los pacientes serán seguidos durante la duración del estudio, pero al menos durante seis meses.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

101

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Países Bajos
      • Amsterdam, Países Bajos
        • OLVG
      • Amsterdam, Países Bajos
        • Amsterdam UMC
      • Apeldoorn, Países Bajos
        • Gelre Ziekenhuizen
      • Arnhem, Países Bajos
        • Rijnstate
      • Breda, Países Bajos
        • Amphia Ziekenhuis
      • Den Haag, Países Bajos
        • Haaglanden MC
      • Dordrecht, Países Bajos
        • Albert Schweitzer Ziekenhuis
      • Enschede, Países Bajos
        • Medisch Spectrum Twente
      • Groningen, Países Bajos
        • University Medical Center Groningen
      • Heerlen, Países Bajos
        • Zuyderland Ziekenhuis
      • Leiden, Países Bajos
        • Leiden University Medical Center
      • Maastricht, Países Bajos
        • Maastricht University Medical Center
      • Nijmegen, Países Bajos
        • Radboud University Medical Center
      • Rotterdam, Países Bajos
        • Erasmus MC
      • Tilburg, Países Bajos
        • Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis
      • Utrecht, Países Bajos, 3584CX
        • UMC Utrecht

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Hemorragia intracerebral (incluida la hemorragia intraventricular espontánea aislada), documentada con TC o RM, durante el tratamiento con anticoagulación (AVK, cualquier inhibidor directo de la trombina, cualquier inhibidor del factor Xa o heparina (de bajo peso molecular) a dosis terapéuticas).
  • La hemorragia se ha producido entre 7 y 90 días antes de la aleatorización.
  • Diagnóstico de FA (paroxística) no valvular, documentada en electrocardiografía.
  • Una puntuación CHA2DS2-VASc ≥ 2.
  • Puntuación en la escala de Rankin modificada (mRS)≤4.
  • Equilibrio sobre el tratamiento médico óptimo para la prevención del ictus.
  • Edad ≥ 18 años.
  • Consentimiento informado escrito por el paciente o por un representante legal

Criterio de exclusión:

  • Condiciones distintas de la fibrilación auricular para las que el paciente requiere anticoagulación a largo plazo
  • Una indicación clínica diferente para el uso de un fármaco antiplaquetario incluso si se trata con apixabán, como clopidogrel para la colocación de stent coronario reciente.
  • Válvula cardíaca protésica mecánica (se permiten válvulas cardíacas protésicas biológicas) o enfermedad reumática de la válvula mitral.
  • Evento hemorrágico grave en los 6 meses previos, excepto hemorragia intracerebral.
  • Alto riesgo de sangrado (p. ej., úlcera péptica activa, recuento de plaquetas <100 000 ml-1 o nivel de hemoglobina de <6,2 mMol.L-1, accidente cerebrovascular isquémico en los 7 días anteriores (los pacientes son elegibles a partir de entonces), tendencias hemorrágicas documentadas o discrasias sanguíneas).
  • Abuso actual de alcohol o drogas.
  • Esperanza de vida inferior a 1 año.
  • Insuficiencia renal grave (un nivel de creatinina sérica de más de 221 μmol por litro o un aclaramiento de creatinina calculado de <15 ml por minuto).
  • Nivel de alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa superior a 2 veces el límite superior del rango normal o una bilirrubina total superior a 1,5 veces el límite superior del rango normal, a menos que un factor causal benigno (p. Síndrome de Gilbert) es conocido o identificado.
  • Alergia a apixabán.
  • El uso de inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y de la glicoproteína P (P-gp) (p. antimicóticos azólicos sistémicos como ketoconazol o inhibidores de la proteasa del VIH como ritonavir).
  • Embarazo o lactancia.
  • Mujeres en edad fértil: cualquier mujer que ha comenzado la menstruación y no es posmenopáusica o no puede concebir de forma permanente. Una mujer posmenopáusica se define como una mujer que tiene más de 45 años y no ha tenido un período menstrual durante al menos 12 meses.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Único

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Apixabán

Apixabán: oral, 5 mg dos veces al día. Si se cumplen dos de los tres criterios siguientes, la dosis se reducirá a 2,5 mg dos veces al día:

  • Edad ≥ 80 años
  • Peso corporal ≤ 60 kg
  • Creatinina sérica ≥ 133 μmol. Además, si el aclaramiento de creatinina es inferior a 30 ml por minuto, la dosis se reducirá a 2,5 mg dos veces al día.
Droga: Apixabán
Otros nombres:
  • Eliquís
Otro: Evitar los anticoagulantes orales

Los siguientes regímenes de tratamiento están permitidos en el grupo de comparación:

- Sin tratamiento antitrombótico

o:

  • Ácido acetilsalicílico 80 mg una vez al día
  • Carbasalato de calcio 100 mg una vez al día
  • Clopidogrel 75 mg una vez al día
  • Ácido acetilsalicílico 80 mg una vez al día y dipiridamol 200 mg dos veces al día
  • Carbasalato de calcio 100 mg una vez al día y dipiridamol 200 mg dos veces al día
Droga: Clopidogrel
Droga: Aspirina
Otros nombres:
  • Ácido acetilsalicílico
Droga: Dipiridamol
Droga: Carbasalato de calcio
Otro: Sin tratamiento antitrombótico

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de pacientes que experimentan la combinación de muerte vascular o accidente cerebrovascular no fatal (infarto cerebral, hemorragia intracerebral o hemorragia subaracnoidea)
Periodo de tiempo: A lo largo del estudio. Los pacientes serán seguidos entre 12 (mínimo) y 72 (máximo) meses.

Accidente cerebrovascular isquémico Evidencia clínica de la aparición repentina de un nuevo déficit neurológico, o un aumento en un déficit existente, que persiste durante más de 24 horas, sin evidencia de hemorragia intracerebral en una tomografía computarizada o resonancia magnética o en la investigación post mortem.

Hemorragia intracerebral Evidencia clínica de la aparición repentina de un nuevo déficit neurológico, o un aumento de un déficit existente, que persiste durante más de 24 horas, con una hemorragia intracerebral correspondiente en una tomografía computarizada o resonancia magnética o en una investigación post-mortem.

Accidente cerebrovascular no clasificado Evidencia clínica de la aparición repentina de un nuevo déficit neurológico, o un aumento en un déficit existente, que persiste durante más de 24 horas, sin que se realicen investigaciones de imagen o post-mortem.

Hemorragia subaracnoidea Hemorragia subaracnoidea (HSA) demostrada por TC, punción lumbar o investigación post mortem.

Muerte vascular Ver Resultado 2, Muerte vascular
A lo largo del estudio. Los pacientes serán seguidos entre 12 (mínimo) y 72 (máximo) meses.

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de pacientes que experimentan muerte vascular
Periodo de tiempo: A lo largo del estudio. Los pacientes serán seguidos entre 12 (mínimo) y 72 (máximo) meses.
A lo largo del estudio. Los pacientes serán seguidos entre 12 (mínimo) y 72 (máximo) meses.
Número de pacientes que experimentan la muerte por cualquier causa.
Periodo de tiempo: A lo largo del estudio. Los pacientes serán seguidos entre 12 (mínimo) y 72 (máximo) meses.
Muerte vascular Muerte por infarto cerebral; hemorragia intracerebral, subaracnoidea, epidural o subdural; ictus no clasificado; infarto de miocardio; hemorragia extracraneal; o embolia sistémica. La muerte debería haber sido poco probable sin los eventos mencionados anteriormente. Otros eventos que clasifican como muerte vascular: hemorragia arterial o gástrica fatal, insuficiencia cardíaca terminal, embolia pulmonar fatal y muerte súbita, definida como la muerte dentro de la primera hora después del inicio de los síntomas.
A lo largo del estudio. Los pacientes serán seguidos entre 12 (mínimo) y 72 (máximo) meses.
Número de pacientes que experimentan todos los accidentes cerebrovasculares.
Periodo de tiempo: A lo largo del estudio. Los pacientes serán seguidos entre 12 (mínimo) y 72 (máximo) meses.

Accidente cerebrovascular isquémico Evidencia clínica de la aparición repentina de un nuevo déficit neurológico, o un aumento en un déficit existente, que persiste durante más de 24 horas, sin evidencia de hemorragia intracerebral en una tomografía computarizada o resonancia magnética o en la investigación post mortem.

Hemorragia intracerebral Evidencia clínica de la aparición repentina de un nuevo déficit neurológico, o un aumento de un déficit existente, que persiste durante más de 24 horas, con una hemorragia intracerebral correspondiente en una tomografía computarizada o resonancia magnética o en una investigación post-mortem.

Accidente cerebrovascular no clasificado Evidencia clínica de la aparición repentina de un nuevo déficit neurológico, o un aumento en un déficit existente, que persiste durante más de 24 horas, sin que se realicen investigaciones de imagen o post-mortem.

Hemorragia subaracnoidea Hemorragia subaracnoidea (HSA) demostrada por TC, punción lumbar o investigación post mortem.
A lo largo del estudio. Los pacientes serán seguidos entre 12 (mínimo) y 72 (máximo) meses.
Número de pacientes que sufren un ictus isquémico.
Periodo de tiempo: A lo largo del estudio. Los pacientes serán seguidos entre 12 (mínimo) y 72 (máximo) meses.
Evidencia clínica de la aparición repentina de un nuevo déficit neurológico, o un aumento en un déficit existente, que persiste durante más de 24 horas, sin evidencia de hemorragia intracerebral en una tomografía computarizada o resonancia magnética o en la investigación post-mortem.
A lo largo del estudio. Los pacientes serán seguidos entre 12 (mínimo) y 72 (máximo) meses.
Número de pacientes que presentan hemorragia intracerebral.
Periodo de tiempo: A lo largo del estudio. Los pacientes serán seguidos entre 12 (mínimo) y 72 (máximo) meses.
Evidencia clínica de la aparición repentina de un nuevo déficit neurológico, o un aumento en un déficit existente, que persiste durante más de 24 horas, con una hemorragia intracerebral correspondiente en una tomografía computarizada o resonancia magnética o en una investigación post mortem.
A lo largo del estudio. Los pacientes serán seguidos entre 12 (mínimo) y 72 (máximo) meses.
Número de pacientes que experimentan otra hemorragia extracraneal importante
Periodo de tiempo: A lo largo del estudio. Los pacientes serán seguidos entre 12 (mínimo) y 72 (máximo) meses.

La hemorragia extracraneal mayor se definirá utilizando los criterios de la ISTH.55 1) Hemorragia fatal, y/o 2) Hemorragia sintomática en un área u órgano crítico, como intraespinal, intraocular, retroperitoneal, intraarticular o pericárdico, o intramuscular con síndrome compartimental. y/o 3) Sangrado que cause una caída en el nivel de hemoglobina de 1.24 mmol L-1 o más, o que lleve a la transfusión de dos o más unidades de sangre total o glóbulos rojos.


A lo largo del estudio. Los pacientes serán seguidos entre 12 (mínimo) y 72 (máximo) meses.
Número de pacientes que presentan alguna hemorragia intracraneal distinta de la HIC.
Periodo de tiempo: A lo largo del estudio. Los pacientes serán seguidos entre 12 (mínimo) y 72 (máximo) meses.
hemorragia subdural: evidencia de un hematoma subdural en una tomografía computarizada o resonancia magnética o en investigaciones post-mortem; hematoma epidural: evidencia de un hematoma epidural en una tomografía computarizada o resonancia magnética o en investigaciones post-mortem.
A lo largo del estudio. Los pacientes serán seguidos entre 12 (mínimo) y 72 (máximo) meses.
Número de pacientes que experimentan embolia sistémica.
Periodo de tiempo: A lo largo del estudio. Los pacientes serán seguidos entre 12 (mínimo) y 72 (máximo) meses.
El diagnóstico de embolia sistémica requiere una historia clínica consistente con una pérdida aguda de flujo sanguíneo a una arteria (o arterias) periférica respaldada por evidencia de embolia de especímenes quirúrgicos, investigaciones post-mortem, angiografía, imágenes vasculares u otras pruebas objetivas.
A lo largo del estudio. Los pacientes serán seguidos entre 12 (mínimo) y 72 (máximo) meses.
Número de pacientes que experimentan infarto de miocardio.
Periodo de tiempo: A lo largo del estudio. Los pacientes serán seguidos entre 12 (mínimo) y 72 (máximo) meses.

Detección de un aumento o disminución de los valores de biomarcadores cardíacos [preferiblemente troponina cardíaca] con al menos 1 valor por encima del límite superior de referencia del percentil 99 y con al menos 1 de los siguientes:

Síntomas de isquemia. Nuevos o presumiblemente nuevos cambios significativos en la onda T del segmento ST o nuevo bloqueo de rama izquierda. Desarrollo de ondas Q patológicas en el ECG. Evidencia por imágenes de nueva pérdida de miocardio viable o nueva anomalía del movimiento de la pared regional. Identificación de trombo intracoronario por angiografía o autopsia.

Muerte cardíaca con síntomas sugestivos de isquemia miocárdica y presuntos nuevos cambios isquémicos en el ECG o nuevo BRIHH, pero la muerte ocurrió antes de que se obtuvieran los biomarcadores cardíacos o antes de que aumentaran los valores de los biomarcadores cardíacos.
A lo largo del estudio. Los pacientes serán seguidos entre 12 (mínimo) y 72 (máximo) meses.
Número de pacientes que experimentan un buen resultado funcional evaluado con la puntuación en la escala de Rankin modificada
Periodo de tiempo: A lo largo del estudio. Los pacientes serán seguidos entre 12 (mínimo) y 72 (máximo) meses.
Van Swieten JC, Koudstaal PJ, Visser MC, Schouten HJ, van Gijn J. Acuerdo entre observadores para la evaluación de la discapacidad en pacientes con accidente cerebrovascular. Ataque. 1988 mayo; 19 (5): 604-7.
A lo largo del estudio. Los pacientes serán seguidos entre 12 (mínimo) y 72 (máximo) meses.

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

UMC Utrecht

Colaboradores

Dutch Heart Foundation
ZonMw: The Netherlands Organisation for Health Research and Development

Investigadores

  • Silla de estudio: Catharina JM Klijn, MD PhD, Radboud University Medical Center
  • Silla de estudio: H Bart van der Worp, MD PhD, UMC Utrecht

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

1 de septiembre de 2014

Finalización primaria (Actual)

31 de enero de 2021

Finalización del estudio (Actual)

31 de enero de 2021

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

27 de agosto de 2015

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

29 de septiembre de 2015

Publicado por primera vez (Estimar)

1 de octubre de 2015

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

14 de abril de 2021

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

10 de abril de 2021

Última verificación

1 de abril de 2021

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • NL47761.041.14
  • 2014-000112-33 (Número EudraCT)
  • NTR4526 (Identificador de registro: Nederlands Trialregister)
  • U1111-1154-5474 (Identificador de registro: WHO Universal Trial Number)

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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