Ultibro® 対 Spiriva® 単独で中等度から重度の COPD 患者の労作性呼吸困難を軽減 (RED)

COPD 治療の基本は、短時間作用型 β2 作動薬とムスカリン拮抗薬を組み合わせることによって数年前に行われたように、吸入療法を組み合わせて利点を最適化することです。 1 日 1 回の LABA/LAMA 固定配合製品が最近利用可能になったことで、この治療戦略はさらに魅力的になり、COPD の有望な治療オプションとして表示されます。 これらの新しい LABA/LAMA の組み合わせに関する 1 つの関連する質問は、それらが単一のエージェントと比較して優れた利点を提供するかどうかです。 1 日 1 回の LABA/LAMA 固定コンビネーションは、単独療法と比較して一貫して肺機能を改善します。 重要な問題は、肺機能の改善を超えて、患者志向の臨床転帰に関して単剤療法よりも優れた有効性を提供するかどうかです。 これに関して、1 日 1 回の LABA/LAMA の固定された組み合わせは、単成分で得られるものに加えて、増悪率と呼吸困難の知覚を減らすことができます。 1 日 1 回の LABA/LAMA の固定された組み合わせも、プラセボと比較して運動耐性を改善しますが、単独療法よりも追加の利点があるかどうかは不明です。

呼吸困難は COPD で最も厄介な症状であり、気管支拡張薬が運動耐性を改善する主なメカニズムは、呼吸困難を軽減することであると考えられています。 そのため、呼吸困難の測定は、運動耐容能の有効な代用となるようです。 運動持久力の測定に対する呼吸困難測定の利点の 1 つは、最大限の努力を必要としないことです。 この点で、運動時間よりもノイズの少ない結果になる可能性があります。 呼吸困難は 6 分間の歩行テスト中に定量化できますが、歩行速度と運動刺激がテスト中に制御されないため、介入前後の比較は困難です。 労作性呼吸困難に対する介入の効果を評価するもう 1 つの戦略は、持久力シャトル ウォーキング テストまたは定速サイクリング テスト中に歩行または自転車の速度を制御しながら、アイソタイムでの呼吸困難を比較することです。 このアプローチの 1 つの制限は、テストの期間が可変であるため、介入前後の呼吸困難の測定値が常に同じ時点で得られるとは限らないことです。 この問題を克服するために、線形補間を使用して呼吸困難を推定できます。 ただし、このアプローチは、「実際の」呼吸困難スコアが患者から直接得られる場合ほど堅牢ではありません。

これらの困難を回避するために、研究者は最近、COPD 患者の労作性呼吸困難を評価することを主な目的とする、強力でシンプルな運動方法論を開発しました: 3 分間の定速シャトル歩行テストです。 持久力シャトル歩行テストの修正版であるこのテスト中、患者は平らな廊下に設置され、10m 離れた 2 つのコーンの周りを歩くように求められます。 歩行速度を強制するために音声信号が使用され、テストは 3 分間の固定時間で、または症状が耐えられなくなるまで終了します。 テスト中の事前に指定された時点、およびテストの終了時 (3 分) に、患者はボルグ スケールで呼吸困難の知覚を採点するように求められます。 中等度から重度のCOPD患者に標準化された物理的刺激と測定可能なレベルの呼吸困難を提供するこのテストの実現可能性と再現性が報告されています。 ある研究では、研究者は気管支拡張に対するこのテストの反応性も確認し、プラセボと比較して臭化イプラトロピウムによるボルグ呼吸困難スコアの統計的および臨床的に有意な減少を報告しました。

方法論:

研究には7回の訪問が必要です。慣らしと習熟段階 (訪問 #1-3)、治療 A 段階 (訪問 #4-5)、および治療 B 段階 (訪問 #6-7)。

最初の訪問は、包含基準を確認し、同意を得るために使用されます。 スパイロメトリーが取得されます。 チオトロピウムまたはグリコピロニウムを服用している患者は、オープンラベルのイプラトロピウムに切り替えられます（許可された薬を参照）。 訪問 #2 には、スパイロメトリー、肺容量、拡散能測定などの肺機能検査が含まれます。 最大インクリメンタル シャトル ウォーキング テスト、COPD 評価テスト (CAT)、および MRC スケールも完了する予定です。 その後、患者は 3 分間の定速シャトル ウォーキング テストに慣れます。 来院 #3 の間、患者は、ベースラインでの呼吸困難を判断するのに役立つ 2 つの 3 分間の定速シャトル歩行テストを実行します。 研究者は、呼吸困難を改善するための気管支拡張の有効性を評価することが研究の目的であることを考慮すると、有意な呼吸困難信号を取得することが重要であるという理論的根拠により、呼吸困難ボーグスコア > 3 を目指します。 3分間の定速シャトル歩行試験の終了時にこのレベルの呼吸困難を達成することが不可能な患者は、さらなる研究への参加から除外されます。

その後、患者はクロスオーバー研究デザインに入り、その間に 2 つの研究治療のいずれかを受けます。 治療期間は3週間となります。 2 つの治療段階の間に 2 週間のウォッシュアウト期間があります。 したがって、合計の研究期間は 11 週間になります。

訪問 #4 と訪問 #6 は、各治療期間のベースライン訪問になります (訪問 #3 で決定される 3 分間の定速シャトル歩行テスト後の呼吸困難を除く)。 参加者は、スパイロメトリー、肺活量測定を行います 研究薬を受け取る前と1時間20分後。 投与後２時間２５分に２回の３分間定速シャトル歩行試験を実施し、Ｖ３で最高速度で実施および完了した試験から開始する。 この時間スケジュールは、この分野での以前の研究に基づいて選択されました。 呼吸困難はベースラインの呼吸困難指数（BDI）で評価され、健康状態は COPD アセスメント テスト（CAT）によって評価されます。

同じ手順を、3週間の各試験治療の終わりに繰り返します(訪問#5および#7)。唯一の違いは、慢性呼吸困難が移行呼吸困難指数(TDI)で評価されることです。

許可された投薬 3 週間の慣らし期間があり、患者はオープンラベルのイプラトロピウム (Atrovent® MDI 20µg/パフ、4 パフ QID) および prn サルブタモール (Ventolin® MDI 100µg/パフ、3 回ごとに 2 パフ) を受け取ります。 4 時間 PRN)。 イプラトロピウムは、慣らし期間と洗い出し期間中にのみ許可されます。 イプラトロピウムは、研究来院の12時間前に中止されます(来院番号3、4、および6)。

訪問＃３、４、５、６、および７の６時間前に停止することを除いて、ｐｒｎベースのサルブタモールは研究全体を通して許可される。長時間作用型２アゴニストは、訪問＃１の後および研究期間を通して禁止される。 吸入コルチコステロイドは、研究前と同じ用量で許可されます。 PDE4 阻害剤とロイコトリエン拮抗薬も許可されます。

盲検化 患者および治験スタッフは、2 つの治験期間中の治療投与について盲検化されます。 治療は、アクティブ Ultibro® 1 日 1 回およびプラセボ Spiriva® ハンディヘラーの 1 つの治療期間と、プラセボ Ultibro® 1 日 1 回およびアクティブ Spiriva® ハンディヘラーのもう 1 つの期間で構成されます。 実薬とプラセボは同一の外観であり、治験薬の順序は無作為化されます。 同量の吸入器の組み合わせが入った包装済みの封筒には番号が付けられ、安全な場所 ​​(病院の薬局または研究施設) に保管されます。 調査データ収集の最後に、一次データ分析が完了した後、ブラインド コードが開かれます。

サイトごとに階層化された無作為化は、訪問＃4で行われ、コンピューター化されたシステムと事前にパッケージ化された治験薬を使用して集中化されます。

評価基準：

主要評価項目は、インダカテロール 110µg/グリコピロニウム 50µg (Ultibro®) とチオトロピウム 18µg (Spiriva®) 単独の 3 週間の治療後の 3 分間の定速シャトル ウォーキング テスト後のボルグ呼吸困難スコアの差です。 副次評価項目は、インダカテロール 110µg/グリコピロニウム 50µg (Ultibro®) とベースライン値 (Visit #3) の間、およびチオトロピウム 18µg (Spiriva® ) 単独対ベースライン値 (訪問 #3)。 治療の初回投与後の呼吸困難反応も評価される。 ベースライン（Ｖ４）から治療期間終了時（Ｖ５およびＶ７）までの肺機能（ＦＥＶ１および吸気能力）、ＴＤＩおよびＣＡＴスコアの改善における治療間の差も評価される。

評価と手順

肺機能検査。 スパイロメトリー、肺容量、および拡散能力は、通常の技術に従って測定されます。

最大インクリメンタル シャトル ウォーク。 シンと同僚によって最初に説明されたように、インクリメンタル シャトル ウォークは、長さ 10 m の平らなコースの囲まれた廊下で実行されます。 コースは 2 つのコーンによって識別され、それぞれが両端から 0.5 m の位置に配置され、患者が円を描くように歩くことができるため、急激な方向転換の必要がなくなります。 患者は、CD から再生されるオーディオ信号によって指示されるように、あらかじめ決められたリズムで歩きます。 歩行速度は、最初は 0.50 m/秒に設定され、患者が最大能力に達するまで毎分 0.17 m/秒ずつ増加します。 歩行パフォーマンスに対する励ましの効果が実証されているため、テスト全体を通して患者に励ましを与えることはありません。 最終的な測定値は、歩いた距離で、メートルで表されます。

3分間の定速シャトル歩行テスト。 このテストは、最初の歩行速度 4.0 km/h で 3 分間の歩行を 1 回行います。 この最初の歩行の 30 分後に、6.0 または 2.5 km/h の歩行速度で 2 回目のテストが実行されます。 2 番目の歩行速度は、時速 4.0 km でテストを実行できる能力によって決まります。 患者が最初のテストを完了できない場合、2 番目の速度は時速 2.5 km に下げられます。 患者が最初のテストを実行できる場合、2 回目の歩行速度は 6.0 km/h に上げられます。 患者は、2 つの異なる速度で 2 つのテストを実行して、3 つの異なる歩行速度の中で、3 分間全体で維持できる最高速度を決定するように求められます。 そうすることで、私たちの目的は、治療に適した十分に高いレベルの呼吸困難を誘発することです. これらの歩行速度は、これらが測定可能なレベルの呼吸困難を誘発するのに十分に要求が厳しく、ほとんどの中等度から重度のCOPD患者が目的の期間テストを完了することができることを示す以前の研究に基づいて選択されています. 患者は、テストの 3 分間全体、または症状が制限されるまで音声信号に従うように指示されます。 彼らは、病院の廊下に設置された 2 つのコーンの周りを歩くように指示され、次の音声信号をコーンで待たないように歩きます。

心臓および換気対策。 各運動テスト中に、市販の運動回路を使用して心臓および換気パラメータが測定されます。 呼吸困難は、コースの端に配置される 10 ポイントの修正ボルグ スケールを使用して評価されます。