Ultibro® versus Spiriva® alleen om inspanningsdyspnoe te verminderen bij patiënten met matige tot ernstige COPD (RED)

De basis van COPD-therapie is om inhalatietherapie te combineren om de voordelen te optimaliseren, zoals enkele jaren geleden werd gedaan door kortwerkende β2-agonisten en muscarine-antagonisten te combineren. De recente beschikbaarheid van eenmaal daagse LABA/LAMA vaste combinatieproducten maakt deze therapeutische strategie nog aantrekkelijker en lijkt een veelbelovende behandelingsoptie bij COPD. Een relevante vraag met betrekking tot deze nieuwe LABA/LAMA-combinaties is of ze superieure voordelen bieden in vergelijking met een enkele agent. Eenmaal daagse vaste LABA/LAMA-combinaties verbeteren consequent de longfunctie in vergelijking met monotherapie. De belangrijkste vraag is of ze een superieure werkzaamheid bieden ten opzichte van monotherapie op patiëntgerichte klinische resultaten, naast verbetering van de longfunctie. Met betrekking tot, eenmaal daagse LABA/LAMA vaste combinaties kunnen het aantal exacerbaties en de perceptie van kortademigheid verminderen, in aanvulling op wat kan worden bereikt met de monocomponenten. Eenmaal daagse vaste LABA/LAMA-combinaties verbeteren ook de inspanningstolerantie in vergelijking met placebo, maar of ze een bijkomend voordeel bieden ten opzichte van monotherapie is onzeker.

Dyspnoe is het meest lastige symptoom bij COPD en men is van mening dat het belangrijkste mechanisme waardoor luchtwegverwijders de inspanningstolerantie verbeteren, het verminderen van dyspnoe is. Als zodanig lijkt dyspnoemeting een geldig surrogaat van inspanningstolerantie. Een voordeel van het meten van kortademigheid ten opzichte van het meten van het uithoudingsvermogen bij inspanning is dat er geen maximale inspanning voor nodig is. In dit opzicht kan het een minder luidruchtig resultaat zijn dan de trainingsduur. Dyspnoe kan worden gekwantificeerd tijdens de 6 minuten durende wandeltest, maar vergelijkingen vóór en na de interventie zijn moeilijk omdat de loopsnelheid en dus de inspanningsstimulus niet wordt gecontroleerd tijdens de test. Een andere strategie om de effecten van interventies op inspanningsdyspnoe te evalueren, is het vergelijken van dyspnoe op isotime terwijl de loop- of fietssnelheid wordt gecontroleerd tijdens de endurance-shuttle-wandeltest of de constant rate cycling-test. Een beperking van deze aanpak is dat pre- en postinterventie dyspnoemetingen niet altijd op hetzelfde tijdstip worden verkregen, aangezien de duur van de test variabel is. Om dit probleem op te lossen, kan lineaire interpolatie worden gebruikt om dyspnoe te schatten. Deze benadering is echter niet zo robuust als wanneer een "echte" dyspnoescore rechtstreeks van de patiënten wordt verkregen.

Om deze moeilijkheden te omzeilen, hebben de onderzoekers onlangs een sterke en eenvoudige oefenmethodiek ontwikkeld met als hoofddoel het beoordelen van inspanningsdyspnoe bij patiënten met COPD: de 3 minuten durende shuttle-wandeltest met constante snelheid. Tijdens deze test, die een aanpassing is van de looptest van de endurance-shuttle, wordt patiënten gevraagd om rond twee kegels te lopen die in een vlakke gang zijn opgesteld en op 10 meter van elkaar zijn gescheiden. Een geluidssignaal wordt gebruikt om de loopsnelheid op te leggen en de test eindigt op een vaste duur van 3 minuten of totdat de symptomen ondraaglijk worden. Op een vooraf gespecificeerd tijdstip tijdens de test en aan het einde van de test (3 min.), wordt patiënten gevraagd om hun perceptie van kortademigheid te scoren op een Borg-schaal. De haalbaarheid en reproduceerbaarheid van deze test bij het leveren van een gestandaardiseerde fysieke stimulus en een meetbaar niveau van kortademigheid bij patiënten met matige tot ernstige COPD is gemeld. In één onderzoek bevestigden de onderzoekers ook de gevoeligheid van deze test voor bronchusverwijding, en rapporteerden ze een statistisch en klinisch significante vermindering van de Borg-dyspnoescore met ipratropiumbromide in vergelijking met placebo.

Methodologie:

Het onderzoek vereist 7 bezoeken; de inloop- en gewenningsfase (bezoeken #1-3), de fase van behandeling A (bezoeken #4-5) en de fase van behandeling B (bezoeken #6-7).

Het eerste bezoek zal worden gebruikt om de opnamecriteria te beoordelen en om toestemming te verkrijgen. Er wordt een spirometrie verkregen. Patiënt op tiotropium of glycopyrronium wordt overgezet op open-label ipratropium (zie toegestane medicatie). Bezoek #2 omvat longfunctietesten inclusief spirometrie, longvolumes en diffusiecapaciteitsmetingen. Een maximale incrementele shuttle-wandeltest, de COPD-beoordelingstest (CAT) en de MRC-schaal zullen ook worden ingevuld. Patiënten worden dan vertrouwd gemaakt met de 3 minuten durende shuttle-wandeltest met constante snelheid. Tijdens bezoek nr. 3 voeren de patiënten twee 3 minuten durende shuttle-wandeltesten met constante snelheid uit, die zullen dienen om dyspnoe bij baseline vast te stellen. De onderzoekers streven naar een dyspnoe Borg Score > 3, met als grondgedachte dat het belangrijk is om een ​​significant dyspnoe-signaal te verkrijgen, aangezien het doel van de studie is om de werkzaamheid van bronchusverwijding te evalueren om dyspnoe te verbeteren. Patiënten bij wie het niet mogelijk zal zijn om dit niveau van kortademigheid te bereiken aan het einde van de 3 minuten durende shuttle-wandeltest met constante snelheid, zullen worden uitgesloten van verdere deelname aan het onderzoek.

Patiënten komen dan in de cross-over studieopzet waarin ze een van de twee onderzoeksbehandelingen krijgen: indacaterol 110 µg/Glycopyrronium 50 µg (Ultibro®) eenmaal per dag of Tiotropium 18 µg (Spiriva®) eenmaal per dag. De behandelperiode zal drie weken zijn. Er zal een uitwasperiode van 2 weken zijn tussen de twee behandelingsfasen. De totale studieduur wordt daarmee 11 weken.

Bezoek #4 en bezoek #6 zijn de basisbezoeken voor elke behandelingsperiode (behalve voor kortademigheid na de 3 minuten durende shuttle-wandeltest met constante snelheid, die zal worden bepaald bij bezoek #3). Deelnemers zullen spirometrie en longvolumemetingen uitvoeren vóór en 1 uur en 20 minuten na ontvangst van de onderzoeksmedicatie. Twee 3 minuten durende shuttle-wandeltesten met constante snelheid worden 2 uur en 25 minuten na toediening uitgevoerd, te beginnen met de test die wordt uitgevoerd en voltooid op de hoogste snelheid bij V3. Dit tijdschema is gekozen op basis van eerdere studies op dit gebied. Dyspnoe zal worden beoordeeld met de baseline dyspnoe-index (BDI) en de gezondheidsstatus zal worden geëvalueerd door de COPD Assessment Test (CAT).

Dezelfde procedures zullen worden herhaald aan het einde van elke 3 weken durende studiebehandeling (bezoeken #5 en #7), met als enige verschil dat chronische kortademigheid wordt beoordeeld met de overgangsdyspnoe-index (TDI).

Toegestane medicatie Er is een inloopperiode van 3 weken waarin patiënten open-label ipratropium (Atrovent® MDI 20 µg/puf, 4 pufjes QID) en prn salbutamol (Ventolin® MDI 100 µg/puf, 2 pufjes om de 3 weken) krijgen. 4 uur PRN). Ipratropium is alleen toegestaan ​​tijdens de inloop- en uitwasperiode. Ipratropium wordt twaalf uur voor studiebezoeken gestopt (bezoek # 3, 4 en 6).

Salbutamol op prn-basis is gedurende het hele onderzoek toegestaan, behalve dat het 6 uur vóór bezoek #3, 4, 5, 6 en 7 wordt gestopt. Langwerkende 2-agonisten zijn verboden na bezoek #1 en gedurende de hele duur van het onderzoek. Inhalatiecorticosteroïden zijn toegestaan ​​in dezelfde dosering als voor het onderzoek. PDE4-remmers en leukotrieenantagonisten zijn ook toegestaan.

Blindering Patiënt en studiepersoneel zullen tijdens de 2 studieperiodes blind zijn voor de toediening van de behandeling. De behandelingen bestonden gedurende één behandelingsperiode uit actieve Ultibro® eenmaal daags en placebo Spiriva® handihaler, en voor de andere periode uit placebo Ultibro® eenmaal daags en actieve Spiriva® handihaler. Actieve medicatie en placebo zullen er identiek uitzien en de volgorde van studiemedicatie zal willekeurig zijn. Voorverpakte enveloppen met gelijke hoeveelheden inhalatorcombinaties worden genummerd en op een veilige plaats bewaard (apotheek van het ziekenhuis of de onderzoekslocatie). Aan het einde van het verzamelen van de onderzoeksgegevens wordt de blinde code geopend nadat de primaire gegevensanalyse is voltooid.

Randomisatie gestratificeerd per locatie zal plaatsvinden bij bezoek #4 en zal worden gecentraliseerd met behulp van een geautomatiseerd systeem en voorverpakte onderzoeksmedicatie.

Evaluatiecriteria:

Het primaire eindpunt is het verschil in de Borg-dyspnoescore na de 3 minuten durende shuttle-wandeltest met constante snelheid na 3 weken behandeling tussen indacaterol 110 µg/Glycopyrronium 50 µg (Ultibro®) versus Tiotropium 18 µg (Spiriva®) alleen. Secundaire eindpunten zijn het verschil in Borg-dyspnoescore na de 3 minuten durende shuttle-wandeltest met constante snelheid na 3 weken behandeling tussen indacaterol 110 µg/Glycopyrronium 50 µg (Ultibro®) versus basislijnwaarde (Bezoek nr. 3) en tussen Tiotropium 18 µg (Spiriva® ) alleen versus basiswaarde (Bezoek #3). De dyspnoe-respons na de eerste dosis therapie zal ook worden beoordeeld. De verschillen tussen de behandelingen in de verbetering van de longfunctie (FEV1 en inspiratoire capaciteit), TDI- en CAT-scores vanaf baseline (V4) tot het einde van de behandelingsperiode (V5 en V7) zullen ook worden geëvalueerd.

Beoordeling en procedures

Testen van de longfunctie. Spirometrie, longvolumes en diffusiecapaciteit zullen worden gemeten volgens routinetechnieken.

Maximale incrementele shuttle-wandeling. Zoals oorspronkelijk beschreven door Singh en collega's, zal de stapsgewijze shuttle-wandeling worden uitgevoerd in een afgesloten gang op een vlak parcours van 10 m lang. De baan zal worden geïdentificeerd door twee kegels, die elk op 0,5 m van beide uiteinden zijn geplaatst, zodat patiënten in een cirkel kunnen lopen en abrupte richtingsveranderingen kunnen worden vermeden. Patiënten lopen in een vooraf bepaald ritme, zoals gedicteerd door een audiosignaal dat wordt afgespeeld vanaf een cd. De loopsnelheid wordt aanvankelijk ingesteld op 0,50 m/sec en wordt elke minuut verhoogd met 0,17 m/sec totdat de patiënt zijn maximale capaciteit bereikt. Aangezien de effecten van aanmoediging op loopprestaties zijn aangetoond, zullen patiënten tijdens de test niet worden aangemoedigd. De uiteindelijke maat is de gelopen afstand, uitgedrukt in meters.

3 minuten durende shuttle-wandeltest met constante snelheid. Deze test bestaat uit een periode van drie minuten lopen met een initiële loopsnelheid van 4,0 km/u. Dertig minuten na deze eerste loopbeurt wordt een tweede proef uitgevoerd met een loopsnelheid van 6,0 of 2,5 km/u. De tweede loopsnelheid wordt bepaald door het kunnen volhouden van de proef met 4,0 km/u. Als een patiënt de eerste test niet kan voltooien, wordt de tweede snelheid verlaagd naar 2,5 km/u. Als een patiënt de eerste test kan dragen, wordt de tweede loopsnelheid verhoogd naar 6,0 km/u. Patiënten zullen worden gevraagd om twee tests uit te voeren met twee verschillende snelheden om, van de 3 verschillende loopsnelheden, de hoogste snelheid te bepalen die gedurende de volledige 3 minuten kan worden volgehouden. Daarbij is ons doel een niveau van kortademigheid te induceren dat voldoende hoog is om vatbaar te zijn voor therapie. Deze loopsnelheden zijn geselecteerd op basis van ons eerdere werk19, waaruit blijkt dat deze voldoende veeleisend waren om meetbare niveaus van kortademigheid te veroorzaken en dat de meeste matige tot ernstige patiënten met COPD in staat zijn de test voor de gewenste duur af te ronden. Patiënten zullen worden geïnstrueerd om het audiosignaal gedurende de volledige 3 minuten van de test te volgen of totdat ze symptoombeperkt werden. Ze zullen worden geïnstrueerd om rond de twee kegels te lopen die in de gang van het ziekenhuis zijn opgesteld en hun wandeling zodanig te lopen dat ze niet bij de kegels wachten op het volgende geluidssignaal.

Cardiale en beademingsmaatregelen. Tijdens elke inspanningstest worden de hart- en beademingsparameters gemeten met behulp van een in de handel verkrijgbaar oefencircuit. Dyspnoe wordt beoordeeld met behulp van een 10-punts gemodificeerde Borg-schaal die aan een uiteinde van de cursus wordt geplaatst.