Ultibro® versus Spiriva® solo para reducir la disnea de esfuerzo en pacientes con EPOC de moderada a grave (RED)

La base de la terapia de la EPOC es combinar la terapia inhalada para optimizar los beneficios, como se hizo hace varios años al asociar agonistas β2 de acción corta y antagonistas muscarínicos. La reciente disponibilidad de productos de combinación fija de LABA/LAMA una vez al día hace que esta estrategia terapéutica sea aún más atractiva y aparece como una opción de tratamiento prometedora en la EPOC. Una pregunta relevante con respecto a estas nuevas combinaciones LABA/LAMA es si brindan beneficios superiores en comparación con un solo agente. Las combinaciones fijas de LABA/LAMA una vez al día mejoran consistentemente la función pulmonar en comparación con la monoterapia. La pregunta clave es si proporcionan una eficacia superior a la monoterapia en los resultados clínicos orientados al paciente, más allá de la mejora de la función pulmonar. Al respecto, las combinaciones fijas de LABA/LAMA una vez al día pueden reducir la tasa de exacerbaciones y la percepción de disnea, además de lo que se puede obtener con los monocomponentes. Las combinaciones fijas de LABA/LAMA una vez al día también mejoran la tolerancia al ejercicio en comparación con el placebo, pero no se sabe si proporcionan un beneficio adicional sobre la monoterapia.

La disnea es el síntoma más molesto de la EPOC y se considera que el principal mecanismo a través del cual los broncodilatadores mejoran la tolerancia al ejercicio es reduciendo la disnea. Como tal, la medición de la disnea parece un sustituto válido de la tolerancia al ejercicio. Una ventaja de la medición de la disnea sobre la medición de la resistencia al ejercicio es que no requiere un esfuerzo máximo. En este sentido, puede ser un resultado menos ruidoso que la duración del ejercicio. La disnea se puede cuantificar durante la prueba de caminata de 6 minutos, pero las comparaciones antes y después de la intervención se dificultan debido a que la velocidad de la caminata y, por lo tanto, el estímulo del ejercicio no se controlan durante la prueba. Otra estrategia para evaluar los efectos de las intervenciones sobre la disnea de esfuerzo es comparar la disnea en el isotiempo mientras se controla la velocidad de la marcha o la bicicleta durante la prueba de resistencia de la marcha con ida y vuelta o la prueba de ciclismo a velocidad constante. Una limitación de este enfoque es que la medición de la disnea antes y después de la intervención no siempre se obtiene en el mismo momento dado que la duración de la prueba es variable. Para superar este problema, se puede utilizar la interpolación lineal para estimar la disnea. Sin embargo, este enfoque no es tan sólido como cuando se obtiene directamente de los pacientes una puntuación de disnea "real".

Para eludir estas dificultades, los investigadores han desarrollado recientemente una metodología de ejercicio sólida y simple cuyo objetivo principal es evaluar la disnea de esfuerzo en pacientes con EPOC: la prueba de caminata de ida y vuelta a velocidad constante de 3 minutos. Durante esta prueba, que es una modificación de la prueba de resistencia de la marcha, se pide a los pacientes que caminen alrededor de dos conos colocados en un pasillo plano y separados por 10 m. Se utiliza una señal de audio para imponer la velocidad de marcha y la prueba finaliza con una duración fija de 3 minutos o hasta que los síntomas se vuelven intolerables. En un punto de tiempo preespecificado durante la prueba y al final de la prueba (3 min), se les pide a los pacientes que califiquen su percepción de disnea en una escala de Borg. Se ha informado sobre la viabilidad y reproducibilidad de esta prueba para proporcionar un estímulo físico estandarizado y un nivel medible de disnea en pacientes con EPOC de moderada a grave. En un estudio, los investigadores también confirmaron la capacidad de respuesta de esta prueba a la broncodilatación, e informaron una reducción estadística y clínicamente significativa en la puntuación de disnea de Borg con bromuro de ipratropio en comparación con placebo.

Metodología:

El estudio requerirá 7 visitas; la fase de preparación y familiarización (visitas n.° 1 a 3), la fase de tratamiento A (visitas n.° 4 a 5) y la fase de tratamiento B (visitas n.° 6 a 7).

La primera visita se utilizará para revisar los criterios de inclusión y obtener el consentimiento. Se obtendrá una espirometría. El paciente que toma tiotropio o glicopirronio se cambiará a ipratropio de etiqueta abierta (consulte la medicación permitida). La visita #2 incluirá pruebas de función pulmonar que incluyen espirometría, volúmenes pulmonares y mediciones de capacidad de difusión. También se completará una prueba de marcha de lanzadera incremental máxima, la prueba de evaluación de la EPOC (CAT) y la escala MRC. A continuación, se familiarizará a los pacientes con la prueba de marcha de ida y vuelta a velocidad constante de 3 minutos. Durante la visita n.° 3, los pacientes realizarán dos pruebas de caminata de ida y vuelta a velocidad constante de 3 minutos que servirán para determinar la disnea al inicio del estudio. Los investigadores buscarán una puntuación de Borg de disnea > 3, con el fundamento de que es importante obtener una señal de disnea significativa teniendo en cuenta que el objetivo del estudio es evaluar la eficacia de la broncodilatación para mejorar la disnea. Los pacientes en los que no sea posible alcanzar este nivel de disnea al final de la prueba de marcha de ida y vuelta a velocidad constante de 3 minutos serán excluidos de la participación en estudios posteriores.

Luego, los pacientes ingresarán al diseño del estudio cruzado durante el cual recibirán uno de los dos tratamientos del estudio: 110 µg de indacaterol/50 µg de glicopirronio (Ultibro®) una vez al día o 18 µg de tiotropio (Spiriva®) una vez al día. El período de tratamiento será de tres semanas. Habrá un período de lavado de 2 semanas entre las dos fases de tratamiento. La duración total del estudio será, por lo tanto, de 11 semanas.

La visita n.° 4 y la visita n.° 6 serán las visitas de referencia para cada período de tratamiento (excepto para la disnea después de la prueba de caminata de ida y vuelta a velocidad constante de 3 minutos que se determinará en la visita n.° 3). Los participantes realizarán espirometrías, mediciones de volumen pulmonar antes y 1h 20 min después de recibir la medicación del estudio. Se realizarán dos pruebas de caminata de ida y vuelta a velocidad constante de 3 min 2 h 25 min después de la dosificación, comenzando con la realizada y completada a la velocidad más alta en V3. Este horario fue elegido en base a estudios previos en este campo. La disnea se evaluará con el índice de disnea basal (BDI) y el estado de salud se evaluará mediante el COPD Assessment Test (CAT).

Se repetirán los mismos procedimientos al final de cada tratamiento de estudio de 3 semanas (visitas n.º 5 y n.º 7), con la única diferencia de que la disnea crónica se evaluará con el índice de disnea transicional (TDI).

Medicamentos permitidos Habrá un período de preinclusión de 3 semanas durante el cual los pacientes recibirán ipratropio de etiqueta abierta (Atrovent® MDI 20 µg/puff, 4 puffs QID) y salbutamol prn (Ventolin® MDI 100 µg/puff, 2 puffs cada 3- 4 horas PRN). El ipratropio solo se permitirá durante los períodos de rodaje y lavado. El ipratropio se suspenderá doce horas antes de las visitas del estudio (Visitas n.° 3, 4 y 6).

El salbutamol en base prn se permitirá durante todo el estudio, excepto que se suspenderá 6 horas antes de las Visitas n.º 3, 4, 5, 6 y 7. El agonista 2 de acción prolongada estará prohibido después de la Visita n.º 1 y durante la duración del estudio. Se permitirán corticosteroides inhalados en la misma dosis que antes del estudio. También se permitirán los inhibidores de la PDE4 y los antagonistas de los leucotrienos.

Cegamiento El paciente y el personal del estudio estarán cegados a la administración del tratamiento durante los 2 períodos del estudio. Los tratamientos consistirán, durante un período de tratamiento, de Ultibro® activo una vez al día y placebo de Spiriva® handihaler, y para el otro período de placebo Ultibro® una vez al día y Spiriva® handihaler activo. La medicación activa y el placebo tendrán una apariencia idéntica y el orden de la medicación del estudio será aleatorio. Los sobres preenvasados ​​que contengan cantidades iguales de la combinación de inhaladores estarán numerados y guardados en un lugar seguro (farmacia del hospital o del centro de investigación). Al final de la recopilación de datos del estudio, se abrirá el código ciego después de haber completado el análisis de datos primarios.

La aleatorización estratificada por sitio ocurrirá en la visita n.° 4 y se centralizará mediante un sistema computarizado y medicamentos de estudio preenvasados.

Criterios de evaluación:

El criterio principal de valoración será la diferencia en la puntuación de disnea de Borg después de la prueba de marcha de ida y vuelta a velocidad constante de 3 minutos después de 3 semanas de tratamiento entre 110 µg de indacaterol/50 µg de glicopirronio (Ultibro®) frente a 18 µg de tiotropio (Spiriva®) solo. Los criterios de valoración secundarios serán la diferencia en la puntuación de disnea de Borg después de la prueba de caminata de ida y vuelta a velocidad constante de 3 minutos después de 3 semanas de tratamiento entre 110 µg de indacaterol/50 µg de glicopirronio (Ultibro®) versus el valor inicial (visita n.° 3) y entre 18 µg de tiotropio (Spiriva®) ) solo frente al valor inicial (visita n.º 3). También se evaluará la respuesta de disnea después de la primera dosis de la terapia. También se evaluarán las diferencias entre tratamientos en la mejora de la función pulmonar (FEV1 y capacidad inspiratoria), las puntuaciones de TDI y CAT desde el inicio (V4) hasta el final del período de tratamiento (V5 y V7).

Evaluación y procedimientos

Pruebas de función pulmonar. La espirometría, los volúmenes pulmonares y la capacidad de difusión se medirán según las técnicas habituales.

Caminata de lanzadera incremental máxima. Como lo describieron originalmente Singh y sus colegas, la caminata de lanzadera incremental se realizará en un corredor cerrado en un recorrido plano de 10 m de largo. El recorrido se identificará mediante dos conos, cada uno colocado a 0,5 m de cada extremo para permitir que los pacientes caminen en círculo y así evitar la necesidad de cambios bruscos de dirección. Los pacientes caminarán a un ritmo predeterminado, dictado por una señal de audio reproducida desde un CD. La velocidad de marcha se establecerá inicialmente en 0,50 m/seg y se incrementará en 0,17 m/seg cada minuto hasta que el paciente alcance su capacidad máxima. Dado que se han demostrado los efectos de la estimulación en el rendimiento de la marcha, no se estimulará a los pacientes durante la prueba. La medida final será la distancia recorrida, expresada en metros.

Prueba de marcha de ida y vuelta a velocidad constante de 3 min. Esta prueba consiste en un turno de tres minutos de caminata a la velocidad de caminata inicial de 4,0 km/h. Treinta minutos después de esta primera tanda de caminata, se realizará una segunda prueba a una velocidad de caminata de 6,0 o 2,5 km/h. La segunda velocidad de marcha estará determinada por la capacidad de realizar la prueba a 4,0 km/h. Si un paciente no puede completar la primera prueba, la segunda velocidad se reducirá a 2,5 km/h. Si un paciente es capaz de superar la primera prueba, la segunda velocidad de marcha aumentará a 6,0 km/h. Se pedirá a los pacientes que realicen dos pruebas a dos velocidades diferentes para determinar, entre las 3 velocidades de marcha diferentes, la velocidad más alta que se puede mantener durante los 3 minutos completos. Al hacerlo, nuestro objetivo es inducir un nivel de disnea que sea lo suficientemente alto como para ser susceptible de terapia. Estas velocidades de marcha se seleccionaron en base a nuestro trabajo anterior19 que muestra que eran lo suficientemente exigentes como para inducir niveles medibles de disnea y que la mayoría de los pacientes con EPOC de moderada a grave pueden completar la prueba durante la duración deseada. Se indicará a los pacientes que sigan la señal de audio durante los 3 minutos completos de la prueba o hasta que se vuelvan limitados por los síntomas. Se les indicará que caminen alrededor de los dos conos instalados en el pasillo del hospital, caminando de manera que no esperen en los conos la siguiente señal de audio.

Medidas cardiacas y ventilatorias. Durante cada prueba de ejercicio, los parámetros cardíacos y ventilatorios se medirán utilizando un circuito de ejercicio disponible comercialmente. La disnea se evaluará utilizando una escala de Borg modificada de 10 puntos que se colocará en un extremo del recorrido.