Ultibro® versus Spiriva® seul pour réduire la dyspnée d'effort chez les patients atteints de MPOC modérée à sévère (RED)

Le fondement de la thérapie de la MPOC est de combiner la thérapie inhalée pour optimiser les bénéfices comme cela se faisait il y a plusieurs années en associant des β2-agonistes à courte durée d'action et un antagoniste muscarinique. La disponibilité récente de produits combinés fixes LABA/LAMA une fois par jour rend cette stratégie thérapeutique encore plus attrayante et apparaît comme une option de traitement prometteuse dans la BPCO. Une question pertinente concernant ces nouvelles combinaisons LABA/LAMA est de savoir si elles offrent des avantages supérieurs par rapport à un agent unique. Les combinaisons fixes LABA/LAMA une fois par jour améliorent systématiquement la fonction pulmonaire par rapport à la monothérapie. La question clé est de savoir s'ils offrent une efficacité supérieure à la monothérapie sur les résultats cliniques axés sur le patient, au-delà de l'amélioration de la fonction pulmonaire. En ce qui concerne, les combinaisons fixes LABA/LAMA une fois par jour peuvent réduire le taux d'exacerbation et la perception de la dyspnée, en plus de ce qui peut être obtenu avec les monocomposants. Les combinaisons fixes LABA/LAMA une fois par jour améliorent également la tolérance à l'effort par rapport au placebo, mais il n'est pas certain qu'elles apportent un bénéfice supplémentaire par rapport à la monothérapie.

La dyspnée est le symptôme le plus gênant de la BPCO et on estime que le principal mécanisme par lequel les bronchodilatateurs améliorent la tolérance à l'exercice consiste à réduire la dyspnée. En tant que telle, la mesure de la dyspnée apparaît comme un substitut valable de la tolérance à l'effort. L'un des avantages de la mesure de la dyspnée par rapport à la mesure de l'endurance à l'effort est qu'elle ne nécessite pas d'effort maximal. À cet égard, il peut s'agir d'un résultat moins bruyant que la durée de l'exercice. La dyspnée peut être quantifiée lors du test de marche de 6 minutes mais les comparaisons pré et post-intervention sont rendues difficiles car la vitesse de marche et donc le stimulus d'exercice ne sont pas contrôlés pendant le test. Une autre stratégie pour évaluer les effets des interventions sur la dyspnée d'effort consiste à comparer la dyspnée à isotemps tout en contrôlant la vitesse de marche ou de vélo lors du test d'endurance de marche-navette ou du test de vélo à vitesse constante. Une limite de cette approche est que la mesure de la dyspnée avant et après l'intervention n'est pas toujours obtenue au même moment puisque la durée du test est variable. Pour surmonter ce problème, une interpolation linéaire peut être utilisée pour estimer la dyspnée. Cependant, cette approche n'est pas aussi robuste que lorsqu'un "vrai" score de dyspnée est directement obtenu auprès des patients.

Pour contourner ces difficultés, les chercheurs ont récemment développé une méthodologie d'exercice solide et simple dont l'objectif principal est d'évaluer la dyspnée d'effort chez les patients atteints de BPCO : le test de marche navette à vitesse constante de 3 minutes. Au cours de cette épreuve, qui est une modification de l'épreuve d'endurance à la marche navette, les patients sont invités à marcher autour de deux cônes disposés dans un couloir plat et distants de 10 m. Un signal sonore est utilisé pour imposer la vitesse de marche et le test se termine à une durée fixe de 3 minutes ou jusqu'à ce que les symptômes deviennent intolérables. À un moment pré-spécifié pendant le test et à la fin du test (3 min), les patients sont invités à noter leur perception de la dyspnée sur une échelle de Borg. La faisabilité et la reproductibilité de ce test pour fournir un stimulus physique standardisé et un niveau mesurable de dyspnée chez les patients atteints de BPCO modérée à sévère ont été rapportées. Dans une étude, les chercheurs ont également confirmé la réactivité de ce test à la bronchodilatation, rapportant une réduction statistiquement et cliniquement significative du score de dyspnée de Borg avec le bromure d'ipratropium par rapport au placebo.

Méthodologie:

L'étude nécessitera 7 visites; la phase de rodage et de familiarisation (visites #1-3), la phase de traitement A (visites #4-5) et la phase de traitement B (visites #6-7).

La première visite servira à revoir les critères d'inclusion et à obtenir le consentement. Une spirométrie sera obtenue. Le patient sous tiotropium ou glycopyrronium passera à l'ipratropium en ouvert (voir médicaments autorisés). La deuxième visite comprendra des tests de la fonction pulmonaire, y compris la spirométrie, les volumes pulmonaires et les mesures de la capacité de diffusion. Un test de marche navette incrémental maximal, le test d'évaluation de la MPOC (CAT) et l'échelle MRC seront également complétés. Les patients seront ensuite familiarisés avec le test de marche navette à vitesse constante de 3 minutes. Au cours de la visite n ° 3, les patients effectueront deux tests de marche navette à vitesse constante de 3 minutes qui serviront à déterminer la dyspnée au départ. Les investigateurs viseront un score de Borg de dyspnée > 3, le raisonnement étant qu'il est important d'obtenir un signal de dyspnée significatif considérant que l'objectif de l'étude est d'évaluer l'efficacité de la bronchodilatation pour améliorer la dyspnée. Les patients chez qui il ne sera pas possible d'atteindre ce niveau de dyspnée à la fin du test de marche-navette à vitesse constante de 3 minutes seront exclus d'une participation ultérieure à l'étude.

Les patients entreront ensuite dans le plan d'étude croisé au cours duquel ils recevront l'un des deux traitements de l'étude : indacatérol 110 µg/Glycopyrronium 50 µg (Ultibro®) une fois par jour ou Tiotropium 18 µg (Spiriva®) une fois par jour. La durée du traitement sera de trois semaines. Il y aura une période de sevrage de 2 semaines entre les deux phases de traitement. La durée totale de l'étude sera donc de 11 semaines.

La visite #4 et la visite #6 seront les visites de référence pour chaque période de traitement (sauf pour la dyspnée après le test de marche navette à vitesse constante de 3 minutes qui sera déterminée lors de la visite #3). Les participants effectueront une spirométrie, des mesures du volume pulmonaire avant et 1h 20 min après avoir reçu le médicament à l'étude. Deux tests de marche navette à vitesse constante de 3 min seront effectués 2h 25 min après l'administration, en commençant par celui effectué et terminé à la vitesse la plus élevée à V3. Ce calendrier a été choisi sur la base d'études antérieures dans ce domaine. La dyspnée sera évaluée avec l'indice de dyspnée de base (BDI) et l'état de santé sera évalué par le test d'évaluation de la MPOC (CAT).

Les mêmes procédures seront répétées à la fin de chaque traitement d'étude de 3 semaines (visites n° 5 et n° 7), la seule différence étant que la dyspnée chronique sera évaluée avec l'indice de dyspnée transitionnelle (TDI).

Médicaments autorisés Il y aura une période de rodage de 3 semaines pendant laquelle les patients recevront de l'ipratropium en ouvert (Atrovent® MDI 20µg/bouffée, 4 bouffées QID) et du salbutamol prn (Ventolin® MDI 100µg/bouffée, 2 bouffées toutes les 3- 4 heures PRN). L'ipratropium ne sera autorisé que pendant les périodes de rodage et de lavage. L'ipratropium sera arrêté douze heures avant les visites d'étude (visites n° 3, 4 et 6).

Le salbutamol sur la base prn le permettra tout au long de l'étude, sauf qu'il sera arrêté 6 heures avant les visites n° 3, 4, 5, 6 et 7. Les 2-agonistes à action prolongée seront interdits après la visite n° 1 et pendant toute la durée de l'étude. Les corticostéroïdes inhalés seront autorisés à la même posologie qu'avant l'étude. Les inhibiteurs de PDE4 et les antagonistes des leucotriènes seront également autorisés.

Mise en aveugle Le patient et le personnel de l'étude ne seront pas informés de l'administration du traitement pendant les 2 périodes d'étude. Les traitements consisteront, pour une période de traitement, en Ultibro® actif une fois par jour et en aérosol-doseur Spiriva® placebo, et pour l'autre période de traitement en Ultibro® actif une fois par jour et en aérosol-doseur Spiriva® actif. Le médicament actif et le placebo seront d'apparence identique et l'ordre des médicaments à l'étude sera randomisé. Les enveloppes de préemballage contenant des quantités égales d'association d'inhalateurs seront numérotées et conservées en lieu sûr (pharmacie de l'hôpital ou du site de recherche). À la fin de la collecte des données de l'étude, le code aveugle sera ouvert après avoir terminé l'analyse des données primaires.

La randomisation stratifiée par site aura lieu lors de la visite n° 4 et sera centralisée à l'aide d'un système informatisé et de médicaments à l'étude préemballés.

Critère d'évaluation:

Le critère d'évaluation principal sera la différence du score de dyspnée de Borg après le test de marche navette à vitesse constante de 3 minutes après 3 semaines de traitement entre l'indacatérol 110 µg/Glycopyrronium 50 µg (Ultibro®) et le Tiotropium 18 µg (Spiriva®) seul. Les critères d'évaluation secondaires seront la différence du score de dyspnée de Borg après le test de marche navette à vitesse constante de 3 min après 3 semaines de traitement entre l'indacatérol 110 µg/Glycopyrronium 50 µg (Ultibro®) par rapport à la valeur initiale (Visite #3) et entre le Tiotropium 18 µg (Spiriva® ) seul par rapport à la valeur de référence (Visite #3). La réponse dyspnée après la première dose de traitement sera également évaluée. Les différences entre les traitements dans l'amélioration de la fonction pulmonaire (VEMS et capacité inspiratoire), les scores TDI et CAT de l'inclusion (V4) à la fin de la période de traitement (V5 et V7) seront également évaluées.

Évaluation et procédures

Test de la fonction pulmonaire. La spirométrie, les volumes pulmonaires et la capacité de diffusion seront mesurés selon des techniques de routine.

Marche de navette incrémentale maximale. Comme décrit à l'origine par Singh et ses collègues, la navette progressive sera effectuée dans un couloir fermé sur un parcours plat de 10 m de long. Le parcours sera identifié par deux cônes, chacun positionné à 0,5 m de chaque extrémité pour permettre aux patients de marcher en cercle et ainsi éviter les changements brusques de direction. Les patients marcheront à un rythme prédéterminé, tel que dicté par un signal audio joué à partir d'un CD. La vitesse de marche sera initialement fixée à 0,50 m/sec et sera augmentée de 0,17 m/sec chaque minute jusqu'à ce que le patient atteigne sa capacité maximale. Les effets des encouragements sur les performances de marche ayant été démontrés, aucun encouragement ne sera donné aux patients tout au long du test. La mesure finale sera la distance parcourue, exprimée en mètres.

Test de marche navette à vitesse constante de 3 minutes. Ce test consiste en une séquence de trois minutes de marche à la vitesse de marche initiale de 4,0 km/h. Trente minutes après ce premier essai de marche, un deuxième test sera effectué à une vitesse de marche de 6,0 ou 2,5 km/h. La deuxième vitesse de marche sera déterminée par la capacité à effectuer le test à 4,0 km/h. Si un patient ne peut pas terminer le premier test, la deuxième vitesse sera réduite à 2,5 km/h. Si un patient est capable de supporter le premier test, la deuxième vitesse de marche sera portée à 6,0 km/h. Les patients seront invités à effectuer deux tests à deux vitesses différentes afin de déterminer, parmi les 3 vitesses de marche différentes, la vitesse la plus élevée pouvant être soutenue pendant les 3 minutes entières. Ce faisant, notre objectif est d'induire un niveau de dyspnée suffisamment élevé pour se prêter à une thérapie. Ces vitesses de marche sont sélectionnées sur la base de nos travaux précédents19 montrant qu'elles étaient suffisamment exigeantes pour induire des niveaux mesurables de dyspnée et que la plupart des patients atteints de BPCO modérée à sévère sont capables de terminer le test pendant la durée souhaitée. Les patients seront invités à suivre le signal audio pendant les 3 minutes entières du test ou jusqu'à ce que leurs symptômes soient limités. Il leur sera demandé de marcher autour des deux cônes installés dans le couloir de l'hôpital en rythmant leur marche de manière à ne pas attendre aux cônes le signal audio suivant.

Mesures cardiaques et ventilatoires. Lors de chaque test d'effort, les paramètres cardiaques et ventilatoires seront mesurés à l'aide d'un circuit d'exercice disponible dans le commerce. La dyspnée sera évaluée à l'aide d'une échelle de Borg modifiée en 10 points qui sera positionnée à une extrémité du parcours.