Ultibro® 与 Spiriva® 单独比较可减轻中度至重度 COPD 患者的劳力性呼吸困难 (RED)

COPD 治疗的基础是联合吸入治疗以优化获益，就像几年前通过结合短效 β2 激动剂和毒蕈碱拮抗剂所做的那样。 最近每日一次的 LABA/LAMA 固定组合产品的可用性使这种治疗策略更具吸引力，并成为 COPD 中有前途的治疗选择。 关于这些新的 LABA/LAMA 组合的一个相关问题是，与单一药物相比，它们是否能提供更好的益处。 与单一疗法相比，每天一次的 LABA/LAMA 固定组合持续改善肺功能。 关键问题是除了肺功能改善之外，它们是否在以患者为导向的临床结果方面提供优于单一疗法的疗效。 就此而言，每天一次的 LABA/LAMA 固定组合可以降低呼吸困难的恶化率和感知，进一步超过单组分可获得的效果。 与安慰剂相比，每天一次的 LABA/LAMA 固定组合也能提高运动耐量，但它们是否比单一疗法提供额外的益处尚不确定。

呼吸困难是 COPD 中最麻烦的症状，人们认为支气管扩张剂改善运动耐量的主要机制是通过减少呼吸困难。 因此，呼吸困难测量似乎是运动耐量的有效替代指标。 呼吸困难测量相对于运动耐力测量的优势之一是它不需要最大的努力。 在这方面，与运动持续时间相比，它可能是一个噪音较小的结果。 呼吸困难可以在 6 分钟的步行测试中量化，但由于步行速度和运动刺激在测试期间不受控制，因此干预前后的比较变得困难。 评估干预措施对劳力性呼吸困难影响的另一种策略是比较在耐力穿梭步行试验或恒速自行车试验期间控制步行或骑自行车速度时的呼吸困难。 这种方法的一个局限性是，干预前后的呼吸困难测量并不总是在同一时间点获得，因为测试的持续时间是可变的。 为了克服这个问题，可以使用线性插值来估计呼吸困难。 然而，这种方法不如直接从患者那里获得“真正的”呼吸困难评分那么稳健。

为了规避这些困难，研究人员最近开发了一种强大而简单的运动方法，其主要目的是评估 COPD 患者的劳力性呼吸困难：3 分钟恒速穿梭步行试验。 在这个测试中，这是对耐力穿梭步行测试的修改，要求患者绕着两个设置在平坦走廊中且相距 10m 的圆锥体走动。 音频信号用于施加步行速度，测试在 3 分钟的固定持续时间或直到症状变得无法忍受时结束。 在测试过程中预先指定的时间点和测试结束时（3 分钟），要求患者在 Borg 量表上对他们对呼吸困难的感知进行评分。 已经报道了该测试在为中度至重度 COPD 患者提供标准化物理刺激和可测量的呼吸困难水平方面的可行性和可重复性。 在一项研究中，研究人员还证实了该测试对支气管扩张的反应性，报告与安慰剂相比，异丙托溴铵 Borg 呼吸困难评分在统计学和临床​​上显着降低。

方法：

该研究将需要 7 次访问；磨合和熟悉阶段（访问 #1-3）、治疗 A 阶段（访问 #4-5）和治疗 B 阶段（访问 #6-7）。

第一次访问将用于审查纳入标准并获得同意。 将获得肺活量测定。 服用噻托溴铵或格隆铵的患者将改用开放标签异丙托铵（参见允许的药物）。 第 2 次访问将包括肺功能测试，包括肺活量测定、肺容量和扩散能力测量。 还将完成最大增量穿梭步行测试、COPD 评估测试 (CAT) 和 MRC 量表。 然后患者将熟悉 3 分钟恒速穿梭步行测试。 在访问 #3 期间，患者将进行两次 3 分钟的恒速穿梭步行测试，这将用于确定基线时的呼吸困难。 研究人员的目标是呼吸困难 Borg 评分 > 3，其基本原理是考虑到研究的目的是评估支气管扩张对改善呼吸困难的疗效，获得显着的呼吸困难信号很重要。 在 3 分钟恒速穿梭步行测试结束时不可能达到这种呼吸困难水平的患者将被排除在进一步的研究参与之外。

然后患者将进入交叉研究设计，在此期间他们将接受两种研究治疗之一：茚达特罗 110 µg/格隆铵 50 µg (Ultibro®) 每天一次或噻托溴铵 18 µg (Spiriva®) 每天一次。 治疗期为三周。 两个治疗阶段之间将有 2 周的清除期。 因此，总学习时间为 11 周。

第 4 次访问和第 6 次访问将是每个治疗期的基线访问（除了将在第 3 次访问时确定的 3 分钟恒速穿梭步行测试后的呼吸困难）。 参与者将在接受研究药物之前和之后 1 小时 20 分钟进行肺活量测定、肺容量测量。 给药后 2 小时 25 分钟将进行两次 3 分钟恒速穿梭行走试验，从以 V3 的最高速度进行并完成的试验开始。 这个时间表是根据该领域以前的研究选择的。 呼吸困难将通过基线呼吸困难指数 (BDI) 进行评估，健康状况将通过 COPD 评估测试 (CAT) 进行评估。

在每次为期 3 周的研究治疗（第 5 次和第 7 次访问）结束时将重复相同的程序，唯一的区别是将使用过渡性呼吸困难指数 (TDI) 评估慢性呼吸困难。

允许用药 将有 3 周的磨合期，在此期间患者将接受开放标签异丙托溴铵（Atrovent® MDI 20µg/喷，4 喷 QID）和 prn 沙丁胺醇（Ventolin® MDI 100µg/喷，每 3-3 喷 2 喷） 4 小时 PRN）。 仅在磨合期和洗脱期允许使用异丙托溴铵。 异丙托溴铵将在研究访问（访问#3、4 和 6）前十二小时停止。

除了在第 3、4、5、6 和 7 次就诊前 6 小时停用外，在 prn 基础上的沙丁胺醇将允许在整个研究过程中使用。在第 1 次就诊之后和整个研究期间将禁止使用长效 2-激动剂。 允许吸入与研究前相同剂量的皮质类固醇。 PDE4 抑制剂和白三烯拮抗剂也将被允许使用。

设盲 患者和研究人员将在 2 个研究期间对治疗管理不知情。 治疗将包括，一个治疗期每天一次使用活性 Ultibro® 和安慰剂 Spiriva® 手持吸入器，另一个治疗期使用安慰剂 Ultibro® 每天一次和活性 Spiriva® 手持吸入器。 活性药物和安慰剂将具有相同的外观，并且研究药物的顺序将是随机的。 包含等量吸入器组合的预包装信封将被编号并保存在安全的地方（医院或研究地点的药房）。 在研究数据收集结束时，盲码将在完成主要数据分析后打开。

按地点分层的随机化将在访问 #4 时进行，并将使用计算机化系统和预包装的研究药物进行集中。

评价标准：

主要终点将是茚达特罗 110µg/格隆溴铵 50µg (Ultibro®) 与噻托溴铵 18µg (Spiriva®) 单独治疗 3 周后 3 分钟恒速穿梭步行试验后 Borg 呼吸困难评分的差异。 次要终点是在 3 周的茚达特罗 110µg/格隆铵 50µg (Ultibro®) 与基线值（第 3 次访视）和噻托溴铵 18µg（思力华®）治疗后 3 分钟恒速穿梭步行试验后 Borg 呼吸困难评分的差异) 单独与基线值（访问 #3）。 还将评估第一次治疗后的呼吸困难反应。 还将评估从基线（V4）到治疗期结束（V5 和 V7）的肺功能（FEV1 和吸气量）、TDI 和 CAT 评分改善方面的治疗间差异。

评估和程序

肺功能检测。 将根据常规技术测量肺量计、肺容积和扩散能力。

最大增量穿梭行走。 正如 Singh 及其同事最初描述的那样，增量穿梭步行将在 10 米长的平坦跑道上的封闭走廊中进行。 该路线将由两个锥体标识，每个锥体距两端 0.5 m，以允许患者绕圈行走，从而避免突然改变方向的需要。 患者将按照 CD 播放的音频信号所指示的预定节奏行走。 步行速度最初设置为 0.50 m/sec，然后每分钟增加 0.17 m/sec，直到患者达到最大容量。 由于鼓励对步行表现的影响已经得到证实，因此在整个测试过程中不会给予患者任何鼓励。 最后的衡量标准是步行距离，以米为单位。

3 分钟恒速穿梭步行测试。 该测试包括以 4.0 km/h 的初始步行速度进行一次 3 分钟的步行。 第一次步行 30 分钟后，将以 6.0 或 2.5 公里/小时的步行速度进行第二次测试。 第二次步行速度将取决于以 4.0 公里/小时的速度完成测试的能力。 如果患者无法完成第一次测试，则第二次速度将降至 2.5 公里/小时。 如果患者能够通过第一次测试，则第二次步行速度将提高到 6.0 公里/小时。 患者将被要求以两种不同的速度进行两项测试，以确定在 3 种不同的步行速度中，可以维持整个 3 分钟的最高速度。 在这样做时，我们的目标是诱导足够高的呼吸困难水平以适应治疗。 这些步行速度是根据我们之前的工作 19 选择的，表明这些步行速度足以引起可测量的呼吸困难水平，并且大多数中度至重度 COPD 患者能够在所需的时间内完成测试。 将指导患者在整个测试的 3 分钟内跟随音频信号，或者直到他们变得症状受限。 他们将被指示绕着医院走廊中设置的两个锥体走动，以一种不在锥体处等待以下音频信号的方式来调整他们的步行速度。

心脏和通气措施。 在每次运动测试期间，心脏和通气参数将使用市售的运动电路进行测量。 呼吸困难将使用 10 点改良 Borg 量表进行评估，该量表将位于课程的一端。