중등도에서 중증 COPD 환자의 운동성 호흡곤란을 줄이기 위한 Ultibro® 대 Spiriva® 단독 요법 (RED)

COPD 요법의 기초는 단기 작용 β2 작용제와 무스카린 길항제를 결합하여 몇 년 전에 수행한 것처럼 흡입 요법을 결합하여 이점을 최적화하는 것입니다. 최근 1일 1회 LABA/LAMA 고정 복합 제품이 출시되면서 이 치료 전략이 더욱 매력적으로 변했고 COPD에서 유망한 치료 옵션으로 보입니다. 이러한 새로운 LABA/LAMA 조합에 관한 한 가지 관련 질문은 단일 제제에 비해 우수한 이점을 제공하는지 여부입니다. 1일 1회 LABA/LAMA 고정 조합은 단일 요법에 비해 지속적으로 폐 기능을 개선합니다. 관건은 폐기능 개선을 넘어 환자 중심의 임상 결과에 단독요법보다 월등한 효능을 보이는가다. 이와 관련하여, 1일 1회 LABA/LAMA 고정 조합은 단일 성분으로 얻을 수 있는 것 이상으로 호흡곤란의 악화율과 인식을 줄일 수 있습니다. 1일 1회 LABA/LAMA 고정 조합도 위약에 비해 운동 내성을 개선하지만 단일 요법에 비해 추가 이점을 제공하는지 여부는 불확실합니다.

호흡곤란은 COPD에서 가장 골치아픈 증상이며 기관지확장제가 운동 내성을 향상시키는 주된 기전은 호흡곤란을 감소시키는 것으로 여겨진다. 이와 같이 호흡곤란 측정은 운동 내성의 유효한 대용물로 나타납니다. 운동 지구력 측정에 비해 호흡곤란 측정의 한 가지 장점은 최대한의 노력이 필요하지 않다는 것입니다. 그런 점에서 운동시간보다 덜 시끄러운 결과라 할 수 있습니다. 호흡곤란은 6분 보행검사를 통해 정량화할 수 있으나, 보행속도와 운동자극이 조절되지 않아 중재 전후 비교가 어렵다. 활동성 호흡곤란에 대한 개입의 효과를 평가하는 또 다른 전략은 지구력 셔틀 보행 테스트 또는 일정 속도 사이클링 테스트 동안 걷기 또는 자전거 속도를 제어하면서 등시간에 호흡곤란을 비교하는 것입니다. 이 접근법의 한 가지 한계는 테스트 기간이 가변적이기 때문에 중재 전후 호흡곤란 측정이 항상 같은 시점에서 얻어지지 않는다는 것입니다. 이 문제를 극복하기 위해 선형 보간법을 사용하여 호흡곤란을 추정할 수 있습니다. 그러나 이 접근법은 "실제" 호흡곤란 점수를 환자로부터 직접 얻을 때만큼 강력하지 않습니다.

이러한 어려움을 피하기 위해 연구자들은 최근 COPD 환자의 운동성 호흡곤란을 평가하는 것이 주요 목적인 강력하고 간단한 운동 방법론을 개발했습니다: 3분 일정 속도 셔틀 보행 테스트. 지구력 셔틀 보행 테스트의 변형인 이 테스트에서 환자는 평평한 복도에 설치되고 10m 떨어진 두 개의 콘 주위를 걷도록 요청받습니다. 오디오 신호를 사용하여 걷는 속도를 부과하고 테스트는 3분의 고정된 기간 동안 또는 증상이 참을 수 없을 때까지 종료됩니다. 테스트 중 사전 지정된 시점과 테스트 종료 시점(3분)에 환자는 Borg 척도에서 호흡곤란에 대한 인지 점수를 매기도록 요청받습니다. 중등도에서 중증 COPD 환자에게 측정 가능한 수준의 호흡곤란과 표준화된 물리적 자극을 제공하는 이 검사의 실행 가능성과 재현성이 보고되었습니다. 한 연구에서 조사관은 기관지확장에 대한 이 테스트의 반응성을 확인했으며 위약과 비교하여 ipratropium bromide에서 Borg 호흡곤란 점수가 통계적 및 임상적으로 유의하게 감소했다고 보고했습니다.

방법론:

이 연구는 7번의 방문이 필요합니다. 도입 및 친숙화 단계(방문 #1-3), 치료 A 단계(방문 #4-5) 및 치료 B 단계(방문 #6-7).

첫 번째 방문은 포함 기준을 검토하고 동의를 얻는 데 사용됩니다. 폐활량계를 얻을 것입니다. 티오트로피움 또는 글리코피로늄을 복용 중인 환자는 오픈 라벨 이프라트로피움으로 전환됩니다(허용된 약물 참조). 방문 #2에는 폐활량계, 폐 용적 및 확산 용량 측정을 포함한 폐 기능 테스트가 포함됩니다. 최대 증분 셔틀 보행 테스트, COPD 평가 테스트(CAT) 및 MRC 척도도 완료됩니다. 그런 다음 환자는 3분 일정 속도 셔틀 보행 테스트에 익숙해집니다. 방문 #3 동안, 환자는 기준선에서 호흡곤란을 결정하는 역할을 할 2회의 3분 일정 속도 셔틀 보행 테스트를 수행할 것입니다. 연구자들은 호흡곤란 Borg 점수 > 3을 목표로 할 것이며, 연구의 목적이 호흡곤란을 개선하기 위한 기관지 확장의 효능을 평가하는 것임을 고려할 때 상당한 호흡곤란 신호를 얻는 것이 중요하다는 이론적 근거가 있습니다. 3분 일정 속도 셔틀 보행 테스트 종료 시 이 수준의 호흡곤란에 도달할 수 없는 환자는 추가 연구 참여에서 제외됩니다.

그런 다음 환자는 두 가지 연구 치료 중 하나를 받는 교차 연구 설계에 참여하게 됩니다. Indacaterol 110µg/Glycopyrronium 50µg(Ultibro®) 1일 1회 또는 Tiotropium 18µg(Spiriva®) 1일 1회. 치료 기간은 3주입니다. 두 치료 단계 사이에 2주의 세척 기간이 있습니다. 따라서 총 연구 기간은 11주가 됩니다.

방문 #4 및 방문 #6은 각 치료 기간에 대한 기준선 방문이 될 것입니다(방문 #3에서 결정될 3분 일정 속도 셔틀 보행 테스트 후 호흡곤란 제외). 참가자는 연구 약물을 받기 전과 1시간 20분 후에 폐활량 측정, 폐 부피 측정을 수행합니다. 투여 후 2시간 25분에 2회의 3분 일정 속도 셔틀 보행 테스트를 수행할 것이며, V3에서 최고 속도로 수행되고 완료되는 테스트부터 시작합니다. 이 시간 일정은 이 분야의 이전 연구를 기반으로 선택되었습니다. 호흡곤란은 베이스라인 호흡곤란 지수(BDI)로 평가되고 건강 상태는 COPD 평가 테스트(CAT)로 평가됩니다.

각 3주 연구 치료(방문 #5 및 #7) 종료 시 동일한 절차를 반복할 것이며 유일한 차이점은 만성 호흡곤란이 과도기 호흡곤란 지수(TDI)로 평가된다는 것입니다.

허용되는 투약 3주간의 도입 기간이 있으며 이 기간 동안 환자는 오픈 라벨 이프라트로피움(Atrovent® MDI 20µg/퍼프, QID 퍼프 4회) 및 prn salbutamol(Ventolin® MDI 100µg/퍼프, 3회 퍼프 2회 퍼프)을 받게 됩니다. 4시간 PRN). 이프라트로피움은 런인 및 워시아웃 기간에만 허용됩니다. 이프라트로피움은 연구 방문(방문 # 3, 4 및 6) 12시간 전에 중지됩니다.

prn 기준으로 살부타몰은 방문 #3, 4, 5, 6 및 7 이전에 중단되는 것을 제외하고 연구 전반에 걸쳐 허용될 것입니다. 지속성 2-작용제는 방문 #1 이후 및 연구 기간 동안 금지될 것입니다. 흡입용 코르티코스테로이드는 연구 전과 동일한 용량으로 허용됩니다. PDE4 억제제와 류코트리엔 길항제도 허용됩니다.

맹검 환자 및 연구 직원은 2 연구 기간 동안 치료 투여에 대해 눈이 멀게 됩니다. 하루에 한 번 활성 Ultibro® 및 위약 Spiriva® 핸드헤일러로 한 치료 기간 동안, 다른 기간 동안 위약 Ultibro® 하루에 한 번 및 활성 Spiriva® 핸드헤일러로 치료가 이루어집니다. 활성 약물과 위약은 모양이 동일하며 연구 약물의 순서는 무작위로 지정됩니다. 동일한 양의 흡입기 조합이 들어 있는 포장 전 봉투에는 번호가 매겨져 안전한 장소(병원 약국 또는 연구 현장)에 보관됩니다. 연구 데이터 수집이 끝나면 기본 데이터 분석이 완료된 후 블라인드 코드가 열립니다.

장소별로 층화된 무작위화는 방문 #4에서 발생하고 컴퓨터화된 시스템 및 미리 포장된 연구 약물을 사용하여 집중화될 것입니다.

평가 기준:

1차 종점은 indacaterol 110µg/Glycopyrronium 50µg(Ultibro®) 대 Tiotropium 18µg(Spiriva®) 단독 치료 사이의 3주 치료 후 3분 정속 셔틀 보행 테스트 후 Borg 호흡곤란 점수의 차이입니다. 2차 종점은 indacaterol 110µg/Glycopyrronium 50µg(Ultibro®) 대 기준 값(3번째 방문) 및 Tiotropium 18µg(Spiriva® ) 단독 대 기준선 값(방문 #3). 요법의 첫 투여 후 호흡곤란 반응도 평가될 것이다. 기준선(V4)에서 치료 기간 종료(V5 및 V7)까지 폐 기능(FEV1 및 흡기 용량), TDI 및 CAT 점수 개선의 치료 간 차이도 평가할 것입니다.

평가 및 절차

폐 기능 검사. 폐활량계, 폐 용적 및 확산 용량은 일상적인 기술에 따라 측정됩니다.

최대 증분 셔틀 워크. Singh과 동료들이 원래 설명한 대로 증분 셔틀 워크는 평평한 10m 길이 코스의 폐쇄된 복도에서 수행됩니다. 코스는 환자가 원을 그리며 걸을 수 있도록 양쪽 끝에서 각각 0.5m 떨어진 두 개의 원뿔로 식별되어 갑작스러운 방향 변경의 필요성을 피할 수 있습니다. 환자는 CD에서 재생되는 오디오 신호에 따라 미리 결정된 리듬으로 걸을 것입니다. 걷는 속도는 처음에 0.50m/초로 설정되고 환자가 최대 용량에 도달할 때까지 매분 0.17m/초씩 증가합니다. 보행 성능에 대한 격려의 효과가 입증되었으므로 테스트 내내 환자에게 격려가 제공되지 않습니다. 최종 측정값은 미터로 표시되는 걸은 거리입니다.

3분 정속 셔틀 워킹 테스트. 이 테스트는 4.0km/h의 초기 보행 속도로 3분간 걷는 것으로 구성됩니다. 이 첫 번째 걷기 30분 후 두 번째 테스트는 6.0 또는 2.5km/h의 보행 속도로 수행됩니다. 두 번째 보행 속도는 4.0km/h에서 테스트를 수행할 수 있는 능력에 따라 결정됩니다. 환자가 첫 번째 테스트를 완료하지 못하면 두 번째 속도가 2.5km/h로 낮아집니다. 환자가 첫 번째 테스트를 수행할 수 있는 경우 두 번째 보행 속도는 6.0km/h로 높아집니다. 환자는 3가지 보행 속도 중에서 전체 3분 동안 지속할 수 있는 최고 속도를 결정하기 위해 2가지 다른 속도에서 2가지 테스트를 수행해야 합니다. 그렇게 함으로써 우리의 목표는 치료를 받을 수 있을 만큼 충분히 높은 수준의 호흡곤란을 유도하는 것입니다. 이러한 보행 속도는 측정 가능한 수준의 호흡곤란을 유발하기에 충분히 요구되고 COPD가 있는 대부분의 중등도에서 중증 환자가 원하는 기간 동안 테스트를 완료할 수 있음을 보여주는 이전 연구19를 기반으로 선택됩니다. 환자는 테스트의 전체 3분 동안 또는 증상이 제한될 때까지 오디오 신호를 따르도록 지시됩니다. 그들은 병원 복도에 설치된 두 개의 콘 주위를 걷도록 지시받으며 콘에서 다음 오디오 신호를 기다리지 않는 방식으로 걷는 속도를 조절합니다.

심장 및 환기 조치. 각 운동 테스트 중에 시중에서 판매되는 운동 회로를 사용하여 심장 및 환기 매개변수를 측정합니다. 호흡곤란은 과정의 한쪽 말단에 배치될 10점 수정 Borg 척도를 사용하여 평가됩니다.