Ultibro® Versus Spiriva® samostatně ke snížení námahové dušnosti u pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN (RED)

Základem terapie CHOPN je kombinace inhalační terapie za účelem optimalizace přínosů, jak tomu bylo před několika lety, a to spojením krátkodobě působících β2-agonistů a muskarinových antagonistů. Nedávná dostupnost fixních kombinací LABA/LAMA jednou denně činí tuto terapeutickou strategii ještě atraktivnější a jeví se jako slibná možnost léčby CHOPN. Jednou z důležitých otázek týkajících se těchto nových kombinací LABA/LAMA je, zda poskytují lepší výhody ve srovnání s jedním prostředkem. Fixní kombinace LABA/LAMA jednou denně trvale zlepšuje plicní funkce ve srovnání s monoterapií. Klíčovou otázkou je, zda poskytují vyšší účinnost než monoterapie na klinické výsledky orientované na pacienta, kromě zlepšení funkce plic. Pokud jde o fixní kombinace LABA/LAMA jednou denně, mohou snížit četnost exacerbací a vnímání dušnosti, kromě toho, co lze dosáhnout s monokomponentami. Fixní kombinace LABA/LAMA jednou denně také zlepšují toleranci zátěže ve srovnání s placebem, ale není jisté, zda poskytují další přínos oproti monoterapii.

Dušnost je nejobtížnějším příznakem CHOPN a má se za to, že hlavním mechanismem, kterým bronchodilatátory zlepšují toleranci zátěže, je snížení dušnosti. Jako takové se měření dušnosti jeví jako platná náhrada tolerance zátěže. Jednou z výhod měření dušnosti oproti měření zátěžové vytrvalosti je, že nevyžaduje maximální úsilí. V tomto ohledu to může být méně hlučný výsledek než délka cvičení. Dušnost lze kvantifikovat během 6minutového testu chůze, ale srovnání před intervencí a po ní je ztíženo, protože rychlost chůze a tedy i cvičební stimul nejsou během testu kontrolovány. Další strategií pro hodnocení účinků intervencí na námahovou dušnost je srovnání dušnosti v isotime při kontrole rychlosti chůze nebo jízdy na kole během vytrvalostního testu kyvadlové chůze nebo testu cyklování s konstantní frekvencí. Jedním omezením tohoto přístupu je, že měření dušnosti před a po intervenci není vždy dosaženo ve stejném časovém bodě, protože trvání testu je proměnlivé. K překonání tohoto problému lze k odhadu dušnosti použít lineární interpolaci. Tento přístup však není tak robustní, jako když se „skutečné“ skóre dušnosti získá přímo od pacientů.

K překonání těchto obtíží výzkumníci nedávno vyvinuli silnou a jednoduchou metodologii cvičení, jejímž primárním cílem je vyhodnotit námahovou dušnost u pacientů s CHOPN: 3minutový test kyvadlové chůze s konstantní frekvencí. Během tohoto testu, který je modifikací testu vytrvalostní kyvadlové chůze, jsou pacienti požádáni, aby prošli kolem dvou kuželů umístěných v ploché chodbě a vzdálených 10 metrů. K určení rychlosti chůze se používá zvukový signál a test končí v pevně stanovenou dobu 3 minut nebo dokud se příznaky nestanou netolerovatelnými. V předem specifikovaném časovém bodě během testu a na konci testu (3 minuty) jsou pacienti požádáni, aby hodnotili své vnímání dušnosti na Borgově stupnici. Byla popsána proveditelnost a reprodukovatelnost tohoto testu při poskytování standardizovaného fyzického stimulu a měřitelné úrovně dušnosti u pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN. V jedné studii výzkumníci také potvrdili schopnost tohoto testu reagovat na bronchodilataci a uvedli statisticky a klinicky významné snížení Borgova skóre dušnosti s ipratropium-bromidem ve srovnání s placebem.

Metodologie:

Studie si vyžádá 7 návštěv; fáze záběhu a seznamování (návštěvy č. 1-3), fáze léčby A (návštěvy č. 4-5) a fáze léčby B (návštěvy č. 6-7).

První návštěva bude použita ke kontrole kritérií zařazení a získání souhlasu. Bude provedena spirometrie. Pacient na tiotropiu nebo glykopyrroniu bude převeden na otevřenou léčbu ipratropiem (viz povolená medikace). Návštěva č. 2 bude zahrnovat testování funkce plic včetně spirometrie, měření plicních objemů a difuzní kapacity. Bude také dokončen maximální inkrementální test kyvadlové chůze, test hodnocení CHOPN (CAT) a škála MRC. Pacienti budou poté seznámeni s 3minutovým testem kyvadlové chůze s konstantní rychlostí. Během návštěvy č. 3 provedou pacienti dva 3minutové testy kyvadlové chůze s konstantní frekvencí, které poslouží ke stanovení dušnosti na začátku. Vyšetřovatelé se zaměří na Borgovo skóre dušnosti > 3, zdůvodněním je, že je důležité získat významný signál dušnosti vzhledem k tomu, že cílem studie je vyhodnotit účinnost bronchodilatace ke zlepšení dušnosti. Pacienti, u kterých nebude možné dosáhnout této úrovně dušnosti na konci 3minutového testu kyvadlové chůze s konstantní rychlostí, budou z další účasti ve studii vyloučeni.

Pacienti poté vstoupí do designu zkřížené studie, během níž dostanou jednu ze dvou studijních léčeb: indacaterol 110 µg/Glycopyrronium 50 µg (Ultibro®) jednou denně nebo Tiotropium 18 µg (Spiriva®) jednou denně. Doba léčby bude tři týdny. Mezi dvěma fázemi léčby bude dvoutýdenní vymývací období. Celková délka studia tak bude 11 týdnů.

Návštěva č. 4 a návštěva č. 6 budou základní návštěvy pro každé léčebné období (s výjimkou dušnosti po 3minutovém testu kyvadlové chůze s konstantní frekvencí, který bude stanoven při návštěvě č. 3). Účastníci provedou spirometrii, měření objemu plic před a 1 h 20 min po podání studijní medikace. Dva 3minutové testy kyvadlové chůze s konstantní rychlostí budou provedeny 2h 25min po podání dávky, počínaje testem provedeným a dokončeným při nejvyšší rychlosti při V3. Tento časový harmonogram byl zvolen na základě předchozích studií v tomto oboru. Dušnost bude hodnocena pomocí základního indexu dušnosti (BDI) a zdravotní stav bude hodnocen testem COPD Assessment Test (CAT).

Stejné postupy se budou opakovat na konci každé 3týdenní studijní léčby (návštěvy č. 5 a č. 7), jediným rozdílem je, že chronická dušnost bude hodnocena pomocí indexu přechodné dušnosti (TDI).

Povolená medikace Nastane 3týdenní zaváděcí období, během kterého budou pacienti dostávat otevřené ipratropium (Atrovent® MDI 20 µg/vdech, 4 vdechy QID) a prn salbutamol (Ventolin® MDI 100 μg/vdech, 2 vdechy každé 3- 4 hodiny PRN). Ipratropium bude povoleno pouze během období záběhu a vymývání. Ipratropium bude zastaveno dvanáct hodin před studijními návštěvami (návštěva č. 3, 4 a 6).

Salbutamol na bázi prn povolí v průběhu studie kromě toho, že bude zastaven 6 hodin před návštěvou č. 3, 4, 5, 6 a 7. Dlouhodobě působící 2-agonista bude zakázán po návštěvě č. 1 a po celou dobu trvání studie. Inhalační kortikosteroidy budou povoleny ve stejném dávkování jako před studií. Povoleny budou také inhibitory PDE4 a antagonisté leukotrienů.

Zaslepení Pacient a studijní personál budou zaslepeni vůči podávání léčby během 2 období studie. Léčba bude spočívat v jednom léčebném období aktivním Ultibro® jednou denně a placebem Spiriva® handihaler a po druhé období placebem Ultibro® jednou denně a aktivním Spiriva® handihalerem. Aktivní medikace a placebo budou mít identický vzhled a pořadí studované medikace bude randomizováno. Předbalené obálky obsahující stejné množství kombinace inhalátorů budou očíslovány a uloženy na bezpečném místě (lékárna nemocnice nebo výzkumné pracoviště). Na konci sběru dat studie se po dokončení primární analýzy dat otevře slepý kód.

Randomizace stratifikovaná podle místa proběhne při návštěvě č. 4 a bude centralizována pomocí počítačového systému a předem zabalené studijní medikace.

Kritéria hodnocení:

Primárním koncovým bodem bude rozdíl v Borgově skóre dušnosti po 3minutovém testu kyvadlové chůze s konstantní rychlostí po 3 týdnech léčby mezi indakaterolem 110 µg/Glycopyrronium 50 µg (Ultibro®) a tiotropiem 18 µg (Spiriva®) samotným. Sekundárními cílovými body bude rozdíl v Borgově skóre dušnosti po 3minutovém testu kyvadlové chůze s konstantní rychlostí po 3 týdnech léčby mezi indakaterolem 110 µg/Glycopyrronium 50 µg (Ultibro®) oproti výchozí hodnotě (návštěva č. 3) a mezi tiotropiem 18 µg (Spiriva® ) samotný versus výchozí hodnota (návštěva č. 3). Bude také hodnocena odpověď na dušnost po první dávce terapie. Budou také hodnoceny rozdíly mezi léčbou ve zlepšení funkce plic (FEV1 a inspirační kapacita), skóre TDI a CAT od výchozí hodnoty (V4) do konce léčebného období (V5 a V7).

Hodnocení a postupy

Testování funkce plic. Spirometrie, plicní objemy a difuzní kapacita budou měřeny rutinními technikami.

Maximální přírůstková kyvadlová chůze. Jak původně popsali Singh a kolegové, postupná kyvadlová chůze se bude provádět v uzavřené chodbě na rovné 10 m dlouhé trati. Dráha bude označena dvěma kužely, z nichž každý bude umístěn 0,5 m od obou konců, aby pacienti mohli chodit v kruhu, a tím se vyhnout nutnosti náhlých změn směru. Pacienti budou chodit v předem stanoveném rytmu, jak je diktováno zvukovým signálem přehrávaným z CD. Rychlost chůze bude zpočátku nastavena na 0,50 m/s a bude se každou minutu zvyšovat o 0,17 m/s, dokud pacient nedosáhne maximální kapacity. Vzhledem k tomu, že byly prokázány účinky povzbuzování na výkonnost při chůzi, nebude pacientům během testu poskytnuto žádné povzbuzování. Konečným měřítkem bude ušlá vzdálenost, vyjádřená v metrech.

3minutový test kyvadlové chůze s konstantní rychlostí. Tento test spočívá v jednom záchvatu tří minut chůze při počáteční rychlosti chůze 4,0 km/h. Třicet minut po tomto prvním záchvatu chůze bude proveden druhý test při rychlosti chůze 6,0 nebo 2,5 km/h. Druhá rychlost chůze bude určena schopností projít test rychlostí 4,0 km/h. Pokud pacient nemůže dokončit první test, bude druhá rychlost snížena na 2,5 km/h. Pokud je pacient schopen provést první test, pak se druhá rychlost chůze zvýší na 6,0 km/h. Pacienti budou požádáni, aby provedli dva testy při dvou různých rychlostech, aby mezi 3 různými rychlostmi chůze určili nejvyšší rychlost, kterou lze udržet po celé 3 minuty. Naším cílem je přitom navodit úroveň dušnosti, která je dostatečně vysoká, aby byla přístupná terapii. Tyto rychlosti chůze jsou vybrány na základě naší předchozí práce19, která ukazuje, že byly dostatečně náročné na vyvolání měřitelných úrovní dušnosti a že většina středně těžkých až těžkých pacientů s CHOPN je schopna dokončit test po požadovanou dobu. Pacienti budou vedeni k tomu, aby sledovali zvukový signál po celé 3 minuty testu nebo dokud nebudou symptomy omezeny. Budou instruováni, aby procházeli kolem dvou kuželů na nemocniční chodbě a chodili tak, aby nečekali u kuželů na následující zvukový signál.

Srdeční a ventilační opatření. Během každého zátěžového testu budou měřeny srdeční a ventilační parametry pomocí komerčně dostupného zátěžového okruhu. Dušnost bude hodnocena pomocí 10bodové modifikované Borgovy stupnice, která bude umístěna na jednom konci tratě.