Ultibro® Versus Spiriva® Alene for at reducere anstrengelsesdyspnø hos patienter med moderat til svær KOL (RED)

Grundlaget for KOL-terapi er at kombinere inhalationsterapi for at optimere fordelene, som det blev gjort for flere år siden ved at forbinde kortvirkende β2-agonister og muskarin antagonist. Den nylige tilgængelighed af LABA/LAMA faste kombinationsprodukter én gang dagligt gør denne terapeutiske strategi endnu mere tiltalende og fremstår som en lovende behandlingsmulighed ved KOL. Et relevant spørgsmål vedrørende disse nye LABA/LAMA-kombinationer er, om de giver overlegne fordele sammenlignet med et enkelt middel. Faste kombinationer af LABA/LAMA én gang dagligt forbedrer konsekvent lungefunktionen sammenlignet med monoterapi. Nøglespørgsmålet er, om de giver overlegen effekt i forhold til monoterapi på patientens orienterede kliniske resultater ud over forbedring af lungefunktion. Med hensyn til LABA/LAMA-faste kombinationer én gang dagligt kan reducere eksacerbationshastigheden og opfattelsen af ​​dyspnø, yderligere til hvad der kan opnås med monokomponenterne. Faste kombinationer af LABA/LAMA én gang dagligt forbedrer også træningstolerancen sammenlignet med placebo, men hvorvidt de giver yderligere fordele i forhold til monoterapi er usikkert.

Åndenød er det mest besværlige symptom ved KOL, og det menes, at hovedmekanismen, hvorigennem bronkodilatatorer forbedrer træningstolerancen, er ved at reducere dyspnø. Som sådan ser dyspnømåling ud til at være et gyldigt surrogat af træningstolerance. En fordel ved dyspnømåling frem for måling af træningsudholdenhed er, at det ikke kræver en maksimal indsats. I denne forbindelse kan det være et mindre støjende resultat end træningsvarighed. Dyspnø kan kvantificeres under 6-minutters gangtesten, men sammenligninger før og efter intervention er vanskeliggjort, da ganghastigheden og dermed træningsstimulus ikke kontrolleres under testen. En anden strategi til at evaluere virkningerne af interventioner på anstrengende dyspnø er at sammenligne dyspnø ved isotid, mens man kontrollerer gang- eller cykelhastigheden under udholdenheds-shuttle-gåtesten eller konstant hastighedscykeltesten. En begrænsning ved denne tilgang er, at dyspnømåling før og efter intervention ikke altid opnås på samme tidspunkt, da testens varighed er variabel. For at overvinde dette problem kan lineær interpolation bruges til at estimere dyspnø. Denne tilgang er dog ikke så robust, som når en "rigtig" dyspnø-score opnås direkte fra patienterne.

For at omgå disse vanskeligheder har efterforskerne for nylig udviklet en stærk og enkel træningsmetodologi, hvis primære mål er at vurdere anstrengelsesdyspnø hos patienter med KOL: 3-min. konstant hastighed shuttle gangtest. Under denne test, som er en modifikation af udholdenhedsfærgens gangtest, bliver patienter bedt om at gå rundt om to kegler, der er sat op i en flad korridor og adskilt med 10 m. Et lydsignal bruges til at pålægge ganghastigheden, og testen slutter med en fast varighed på 3 minutter, eller indtil symptomerne bliver utålelige. På et forudbestemt tidspunkt under testen og i slutningen af ​​testen (3 min) bliver patienter bedt om at score deres opfattelse af dyspnø på en Borg-skala. Gennemførligheden og reproducerbarheden af ​​denne test til at give en standardiseret fysisk stimulus og et målbart niveau af dyspnø hos patienter med moderat til svær KOL er blevet rapporteret. I en undersøgelse bekræftede efterforskerne også reaktionen af ​​denne test på bronkodilatation, idet de rapporterede statistisk og klinisk signifikant reduktion i Borg dyspnø-score med ipratropiumbromid sammenlignet med placebo.

Metode:

Undersøgelsen vil kræve 7 besøg; indkørings- og fortrolighedsfasen (besøg #1-3), behandling A-fasen (besøg #4-5) og behandling B-fasen (besøg #6-7).

Det første besøg vil blive brugt til at gennemgå inklusionskriterierne og indhente samtykke. En spirometri vil blive opnået. Patient på tiotropium eller glycopyrronium vil blive skiftet til åbent ipratropium (se tilladt medicin). Besøg #2 vil omfatte lungefunktionstest, herunder spirometri, lungevolumener og diffusionskapacitetsmålinger. En maksimal inkrementel shuttle-gangtest, KOL-vurderingstesten (CAT) og MRC-skalaen vil også blive gennemført. Patienterne vil derefter blive fortrolige med 3-min. konstant hastighed shuttle gangtest. Under besøg nr. 3 vil patienterne udføre to 3-minutters konstant hastighed shuttle gang-test, som vil tjene til at bestemme dyspnø ved baseline. Efterforskerne vil sigte efter en dyspnø Borg Score > 3, idet begrundelsen er, at det er vigtigt at opnå et signifikant dyspnø-signal i betragtning af, at formålet med undersøgelsen er at evaluere effekten af ​​bronkodilatation for at forbedre dyspnø. Patienter, hos hvem det ikke vil være muligt at opnå dette niveau af dyspnø ved afslutningen af ​​3-minutters shuttle-gåtesten med konstant hastighed, vil blive udelukket fra yderligere undersøgelsesdeltagelse.

Patienterne vil derefter gå ind i cross-over-undersøgelsesdesignet, hvor de vil modtage en af ​​de to undersøgelsesbehandlinger: indacaterol 110 µg/Glycopyrronium 50 µg (Ultibro®) én gang dagligt eller Tiotropium 18 µg (Spiriva®) én gang dagligt. Behandlingsperioden vil være tre uger. Der vil være en 2-ugers udvaskningsperiode mellem de to behandlingsfaser. Samlet studievarighed bliver således 11 uger.

Besøg #4 og besøg #6 vil være baseline-besøgene for hver behandlingsperiode (bortset fra dyspnø efter 3-minutters shuttle-gåtesten med konstant hastighed, som vil blive bestemt ved besøg #3). Deltagerne vil udføre spirometri, lungevolumenmålinger før og 1 time og 20 minutter efter at have modtaget undersøgelsesmedicinen. To 3-min. konstant hastighed shuttle gang-test vil blive udført 2 timer 25 minutter efter dosering, begyndende med den, der udføres og afsluttes ved den højeste hastighed ved V3. Denne tidsplan er valgt på baggrund af tidligere undersøgelser på dette område. Dyspnø vil blive vurderet med baseline dyspnø-indekset (BDI), og helbredsstatus vil blive evalueret ved COPD Assessment Test (CAT).

De samme procedurer vil blive gentaget ved afslutningen af ​​hver 3-ugers undersøgelsesbehandling (besøg #5 og #7), den eneste forskel er, at kronisk dyspnø vil blive vurderet med overgangsdyspnøindekset (TDI).

Tilladt medicin Der vil være en 3-ugers indkøringsperiode, hvor patienter på vil modtage åbent ipratropium (Atrovent® MDI 20µg/pust, 4 pust QID) og prn salbutamol (Ventolin® MDI 100µg/pust, 2 pust hver 3. 4 timers PRN). Ipratropium vil kun være tilladt under indkørings- og udvaskningsperioderne. Ipratropium vil blive stoppet tolv timer før studiebesøg (besøg nr. 3, 4 og 6).

Salbutamol på prn-basis vil tillade gennem hele undersøgelsen, bortset fra at det vil blive stoppet 6 timer før besøg nr. 3, 4, 5, 6 og 7. Langtidsvirkende 2-agonist vil være forbudt efter besøg nr. 1 og i hele undersøgelsens varighed. Inhalerede kortikosteroider vil være tilladt i samme dosis som før undersøgelsen. PDE4-hæmmere og leukotrienantagonister vil også være tilladt.

Blindning Patient og undersøgelsespersonale vil blive blindet over for behandlingsadministrationen i løbet af de 2 undersøgelsesperioder. Behandlingerne vil i den ene behandlingsperiode bestå af aktiv Ultibro® én gang dagligt og placebo Spiriva®-handihaler, og i den anden periode af placebo Ultibro® én gang dagligt og aktiv Spiriva®-handihaler. Aktiv medicin og placebo vil være af identisk udseende, og rækkefølgen af ​​undersøgelsesmedicin vil blive randomiseret. Færdigpakkede kuverter, der indeholder lige store mængder inhalatorkombination, nummereres og opbevares på et sikkert sted (hospitalets apotek eller forskningsstedet). Ved afslutningen af ​​undersøgelsesdataindsamlingen åbnes blindkoden efter at have gennemført den primære dataanalyse.

Randomisering stratificeret efter sted vil finde sted ved besøg #4 og vil blive centraliseret ved hjælp af et computeriseret system og færdigpakket undersøgelsesmedicin.

Evalueringskriterie:

Det primære endepunkt vil være forskellen i Borg-dyspnø-score efter 3-minutters shuttle-gåtesten med konstant hastighed efter 3 ugers behandling mellem indacaterol 110 µg/Glycopyrronium 50 µg (Ultibro®) versus Tiotropium 18 µg (Spiriva®) alene. Sekundære endepunkter vil være forskellen i Borg dyspnø-score efter 3-minutters shuttle-gåtesten med konstant hastighed efter 3 ugers behandling mellem indacaterol 110 µg/Glycopyrronium 50 µg (Ultibro®) versus baseline-værdien (besøg #3) og mellem Tiotropium 18 µg (Spiriva®) ) alene versus basislinjeværdi (besøg #3). Dyspnø-reaktionen efter den første dosis af behandlingen vil også blive vurderet. Forskellene mellem behandlingerne i forbedringen af ​​lungefunktionen (FEV1 og inspiratorisk kapacitet), TDI- og CAT-score fra baseline (V4) til slutningen af ​​behandlingsperioden (V5 og V7) vil også blive evalueret.

Vurdering og procedurer

Lungefunktionstest. Spirometri, lungevolumener og diffusionskapacitet vil blive målt i henhold til rutinemæssige teknikker.

Maksimal trinvis shuttle-gang. Som oprindeligt beskrevet af Singh og kolleger, vil den inkrementelle shuttle-vandring blive udført i en lukket korridor på en flad 10 m lang bane. Banen vil blive identificeret af to kegler, hver placeret 0,5 m fra hver ende for at give patienterne mulighed for at gå i cirkel og derved undgå behovet for pludselige retningsændringer. Patienter vil gå i en forudbestemt rytme, som dikteret af et lydsignal afspillet fra en cd. Ganghastigheden vil i første omgang blive indstillet til 0,50 m/sek og øges med 0,17 m/sek hvert minut, indtil patienten når maksimal kapacitet. Da virkningerne af opmuntring på gangpræstation er blevet påvist, vil der ikke blive givet opmuntring til patienter under hele testen. Det endelige mål vil være gået distance, udtrykt i meter.

3-min konstant hastighed shuttle gang test. Denne test består af en gang på tre minutters gang ved den indledende ganghastighed på 4,0 km/t. Tredive minutter efter denne første gang, vil en anden test blive udført ved en ganghastighed på enten 6,0 eller 2,5 km/t. Den anden ganghastighed bestemmes af evnen til at gennemføre testen ved 4,0 km/t. Hvis en patient ikke kan gennemføre den første test, vil den anden hastighed blive sat ned til 2,5 km/t. Hvis en patient er i stand til at gennemføre den første test, hæves den anden ganghastighed til 6,0 km/t. Patienterne vil blive bedt om at udføre to tests ved to forskellige hastigheder for at bestemme, blandt de 3 forskellige ganghastigheder, den højeste hastighed, der kan opretholdes i hele 3 minutter. Ved at gøre dette er vores mål at fremkalde et niveau af dyspnø, der er tilstrækkeligt højt til at være modtageligt for terapi. Disse ganghastigheder er valgt ud fra vores tidligere arbejde19, der viser, at disse var tilstrækkeligt krævende til at fremkalde målbare niveauer af dyspnø, og at de fleste moderate til svære patienter med KOL er i stand til at gennemføre testen i den ønskede varighed. Patienterne vil blive bedt om at følge lydsignalet i hele 3 minutter af testen, eller indtil de bliver symptombegrænsede. De vil blive bedt om at gå rundt om de to kegler, der er opstillet på hospitalsgangen, mens de går i gang på en måde, så de ikke venter ved keglerne på det følgende lydsignal.

Hjerte- og ventilationsforanstaltninger. Under hver træningstest vil hjerte- og ventilatorparametre blive målt ved hjælp af et kommercielt tilgængeligt træningskredsløb. Dyspnø vil blive vurderet ved hjælp af en 10-punkts modificeret Borg-skala, der vil blive placeret i den ene ende af forløbet.