Ultibro® versus Spiriva® sozinho para reduzir a dispneia de esforço em pacientes com DPOC moderada a grave (RED)

A base da terapia da DPOC é combinar a terapia inalatória para otimizar os benefícios, como foi feito há vários anos, associando β2-agonistas de curta duração e antagonistas muscarínicos. A recente disponibilidade de produtos de combinação fixa LABA/LAMA uma vez ao dia torna essa estratégia terapêutica ainda mais atraente e aparece como uma opção de tratamento promissora na DPOC. Uma questão relevante em relação a essas novas combinações de LABA/LAMA é se elas fornecem benefícios superiores em comparação com um único agente. As combinações fixas de LABA/LAMA uma vez ao dia melhoram consistentemente a função pulmonar em comparação com a monoterapia. A questão-chave é se eles fornecem eficácia superior à monoterapia nos resultados clínicos orientados para o paciente, além da melhora da função pulmonar. A respeito, as combinações fixas de LABA/LAMA uma vez ao dia podem reduzir a taxa de exacerbação e a percepção da dispneia, além do que pode ser obtido com os monocomponentes. As combinações fixas de LABA/LAMA uma vez ao dia também melhoram a tolerância ao exercício em comparação com o placebo, mas se elas fornecem benefícios adicionais em relação à monoterapia é incerto.

A dispneia é o sintoma mais problemático na DPOC e considera-se que o principal mecanismo através do qual os broncodilatadores melhoram a tolerância ao exercício é a redução da dispneia. Como tal, a medição da dispneia parece um substituto válido da tolerância ao exercício. Uma vantagem da medição da dispneia sobre a medição da resistência ao exercício é que ela não requer um esforço máximo. Nesse sentido, pode ser um resultado menos ruidoso do que a duração do exercício. A dispneia pode ser quantificada durante o teste de caminhada de 6 minutos, mas as comparações pré e pós-intervenção são dificultadas, pois a velocidade da caminhada e, portanto, o estímulo do exercício não são controlados durante o teste. Outra estratégia para avaliar os efeitos das intervenções na dispneia de esforço é comparar a dispneia em isotempo enquanto se controla a velocidade da caminhada ou do ciclismo durante o teste de caminhada de resistência ou o teste de ciclismo de frequência constante. Uma limitação dessa abordagem é que a medida da dispneia pré e pós-intervenção nem sempre é obtida no mesmo momento, pois a duração do teste é variável. Para superar esse problema, a interpolação linear pode ser usada para estimar a dispneia. No entanto, essa abordagem não é tão robusta quanto quando um escore de dispneia "real" é obtido diretamente dos pacientes.

Para contornar essas dificuldades, os pesquisadores desenvolveram recentemente uma metodologia de exercício forte e simples, cujo objetivo principal é avaliar a dispneia de esforço em pacientes com DPOC: o teste de caminhada de velocidade constante de 3 minutos. Durante este teste, que é uma modificação do teste de caminhada de resistência, os pacientes são solicitados a caminhar em torno de dois cones montados em um corredor plano e separados por 10m. Um sinal de áudio é usado para impor a velocidade da caminhada e o teste termina em uma duração fixa de 3 minutos ou até que os sintomas se tornem intoleráveis. Em um ponto de tempo pré-especificado durante o teste e ao final do teste (3 min), os pacientes são solicitados a pontuar sua percepção de dispneia em uma escala de Borg. Foi relatada a viabilidade e reprodutibilidade deste teste em fornecer um estímulo físico padronizado e um nível mensurável de dispneia em pacientes com DPOC moderada a grave. Em um estudo, os investigadores também confirmaram a capacidade de resposta desse teste à broncodilatação, relatando redução estatisticamente e clinicamente significativa no escore de dispnéia de Borg com brometo de ipratrópio em comparação com placebo.

Metodologia:

O estudo exigirá 7 visitas; a fase inicial e de familiarização (visitas #1-3), a fase de tratamento A (visitas #4-5) e a fase de tratamento B (visitas #6-7).

A primeira visita será usada para revisar os critérios de inclusão e obter o consentimento. Uma espirometria será obtida. O paciente em uso de tiotrópio ou glicopirrônio será trocado para ipratrópio aberto (ver medicação permitida). A visita nº 2 incluirá testes de função pulmonar, incluindo espirometria, volumes pulmonares e medições da capacidade de difusão. Um teste de caminhada incremental máximo, o teste de avaliação de DPOC (CAT) e a escala MRC também serão concluídos. Os pacientes serão então familiarizados com o teste de caminhada de velocidade constante de 3 minutos. Durante a visita nº 3, os pacientes realizarão dois testes de caminhada de velocidade constante de 3 minutos, que servirão para determinar a dispneia na linha de base. Os investigadores terão como objetivo um escore de Borg de dispneia > 3, com o fundamento de que é importante obter um sinal de dispneia significativo, considerando que o objetivo do estudo é avaliar a eficácia da broncodilatação para melhorar a dispneia. Os pacientes nos quais não será possível atingir esse nível de dispnéia ao final do teste de caminhada em velocidade constante de 3 min serão excluídos para participação adicional no estudo.

Os pacientes entrarão então no projeto de estudo cruzado durante o qual receberão um dos dois tratamentos do estudo: indacaterol 110 µg/glicopirrônio 50 µg (Ultibro®) uma vez ao dia ou Tiotrópio 18 µg (Spiriva®) uma vez ao dia. O período de tratamento será de três semanas. Haverá um período de washout de 2 semanas entre as duas fases de tratamento. A duração total do estudo será, portanto, de 11 semanas.

A visita nº 4 e a visita nº 6 serão as consultas de linha de base para cada período de tratamento (exceto para dispneia após o teste de caminhada em velocidade constante de 3 min, que será determinado na visita nº 3). Os participantes realizarão espirometria, medições de volume pulmonar antes e 1h 20 min após receberem a medicação do estudo. Dois testes de caminhada de velocidade constante de 3 min serão realizados 2h 25 min após a dosagem, começando com aquele realizado e concluído na velocidade mais alta em V3. Este horário foi escolhido com base em estudos anteriores neste campo. A dispneia será avaliada com o índice de dispneia basal (BDI) e o estado de saúde será avaliado pelo COPD Assessment Test (CAT).

Os mesmos procedimentos serão repetidos no final de cada tratamento de estudo de 3 semanas (visitas nº 5 e nº 7), sendo a única diferença que a dispneia crônica será avaliada com o índice de dispneia de transição (TDI).

Medicação permitida Haverá um período inicial de 3 semanas durante o qual os pacientes receberão ipratrópio aberto (Atrovent® MDI 20µg/ puff, 4 puffs QID) e prn salbutamol (Ventolin® MDI 100µg/puff, 2 puffs a cada 3- 4 horas PRN). O ipratrópio será permitido apenas durante os períodos de run-in e washout. O ipratrópio será interrompido doze horas antes das visitas do estudo (Visita nº 3, 4 e 6).

Salbutamol à base de prn permitirá durante todo o estudo, exceto que será interrompido 6 horas antes das Visitas nº 3, 4, 5, 6 e 7. O 2-agonista de ação prolongada será proibido após a Visita nº 1 e durante toda a duração do estudo. Os corticosteróides inalados serão permitidos na mesma dosagem de antes do estudo. Inibidores de PDE4 e antagonistas de leucotrienos também serão permitidos.

Cegueira O paciente e a equipe do estudo serão cegos quanto à administração do tratamento durante os 2 períodos do estudo. Os tratamentos consistirão, por um período de tratamento, de Ultibro® ativo uma vez ao dia e placebo Spiriva® handihaler, e no outro período de placebo Ultibro® uma vez ao dia e Spiriva® handihaler ativo. A medicação ativa e o placebo terão aparência idêntica e a ordem da medicação do estudo será randomizada. Os envelopes da pré-embalagem contendo quantidades iguais de combinação de inaladores serão numerados e guardados em local seguro (farmácia do hospital ou local da pesquisa). Ao final da coleta de dados do estudo, o código cego será aberto após a conclusão da análise dos dados primários.

A randomização estratificada por local ocorrerá na Visita nº 4 e será centralizada usando um sistema computadorizado e medicação de estudo pré-embalada.

Critério de avaliação:

O endpoint primário será a diferença na pontuação de dispneia de Borg após o teste de caminhada de velocidade constante de 3 minutos após 3 semanas de tratamento entre indacaterol 110µg/Glicopirrônio 50µg (Ultibro®) versus Tiotrópio 18µg (Spiriva®) sozinho. Os desfechos secundários serão a diferença no escore de dispneia de Borg após o teste de caminhada de velocidade constante de 3 minutos após 3 semanas de tratamento entre indacaterol 110µg/Glicopirrônio 50µg (Ultibro®) versus valor basal (Visita #3) e entre Tiotrópio 18µg (Spiriva® ) sozinho versus o valor da linha de base (Visita nº 3). A resposta da dispneia após a primeira dose da terapia também será avaliada. As diferenças entre tratamentos na melhora da função pulmonar (FEV1 e capacidade inspiratória), escores TDI e CAT desde o início (V4) até o final do período de tratamento (V5 e V7) também serão avaliadas.

Avaliação e procedimentos

Provas de função pulmonar. A espirometria, os volumes pulmonares e a capacidade de difusão serão medidos de acordo com técnicas de rotina.

Caminhada de vaivém incremental máxima. Conforme descrito originalmente por Singh e colegas, a caminhada incremental será realizada em um corredor fechado em um percurso plano de 10 m de comprimento. O percurso será identificado por dois cones, cada um posicionado a 0,5 m de cada extremidade, para permitir que os pacientes andem em círculos e, assim, evitar a necessidade de mudanças bruscas de direção. Os pacientes caminharão em um ritmo predeterminado, ditado por um sinal de áudio reproduzido em um CD. A velocidade de caminhada será inicialmente definida em 0,50 m/s e será aumentada em 0,17 m/s a cada minuto até que o paciente atinja a capacidade máxima. Como os efeitos do incentivo no desempenho da caminhada foram demonstrados, nenhum incentivo será dado aos pacientes durante o teste. A medida final será a distância percorrida, expressa em metros.

Teste de caminhada em velocidade constante de 3 minutos. Este teste consiste em uma sessão de três minutos de caminhada na velocidade inicial de caminhada de 4,0 km/h. Trinta minutos após esta primeira sessão de caminhada, um segundo teste será realizado a uma velocidade de caminhada de 6,0 ou 2,5 km/h. A segunda velocidade de caminhada será determinada pela capacidade de realizar o teste a 4,0 km/h. Se um paciente não conseguir concluir o primeiro teste, a segunda velocidade será reduzida para 2,5 km/h. Se um paciente for capaz de realizar o primeiro teste, a segunda velocidade de caminhada será aumentada para 6,0 km/h. Os pacientes serão solicitados a realizar dois testes em duas velocidades diferentes para determinar, entre as 3 velocidades diferentes de caminhada, a velocidade mais alta que pode ser mantida durante os 3 minutos completos. Ao fazer isso, nosso objetivo é induzir um nível de dispneia suficientemente alto para ser passível de terapia. Essas velocidades de caminhada são selecionadas com base em nosso trabalho anterior19, mostrando que elas eram suficientemente exigentes para induzir níveis mensuráveis ​​de dispneia e que a maioria dos pacientes moderados a graves com DPOC são capazes de completar o teste pela duração desejada. Os pacientes serão instruídos a seguir o sinal de áudio durante os 3 minutos inteiros do teste ou até que tenham sintomas limitados. Eles serão instruídos a contornar os dois cones montados no corredor do hospital, caminhando de forma a não esperar nos cones pelo sinal de áudio seguinte.

Medidas cardíacas e ventilatórias. Durante cada teste de exercício, os parâmetros cardíacos e ventilatórios serão medidos usando um circuito de exercício disponível comercialmente. A dispneia será avaliada por meio de uma escala de Borg modificada de 10 pontos que será posicionada em uma das extremidades do curso.