Использование Ultibro® в сравнении со Spiriva® в качестве монотерапии для уменьшения одышки при физической нагрузке у пациентов с ХОБЛ от умеренной до тяжелой степени (RED)

Основой терапии ХОБЛ является сочетание ингаляционной терапии для оптимизации преимуществ, как это было сделано несколько лет назад путем сочетания короткодействующих β2-агонистов и мускариновых антагонистов. Недавняя доступность фиксированных комбинированных продуктов ДДБА/ДДАХ для приема один раз в день делает эту терапевтическую стратегию еще более привлекательной и представляется многообещающим вариантом лечения ХОБЛ. Один важный вопрос, касающийся этих новых комбинаций LABA/LAMA, заключается в том, обеспечивают ли они превосходные преимущества по сравнению с одним агентом. Прием фиксированных комбинаций ДДБА/ДДАХ один раз в день стабильно улучшает функцию легких по сравнению с монотерапией. Ключевой вопрос заключается в том, обеспечивают ли они более высокую эффективность по сравнению с монотерапией в отношении клинических исходов, ориентированных на пациента, помимо улучшения функции легких. Что касается фиксированных комбинаций ДДБА/ДДАХ один раз в день, это может снизить частоту обострений и восприятие одышки в дополнение к тому, что можно получить с помощью монокомпонентов. Фиксированные комбинации ДДБА/ДДАХ один раз в день также улучшают толерантность к физической нагрузке по сравнению с плацебо, но неясно, дают ли они дополнительные преимущества по сравнению с монотерапией.

Одышка является наиболее неприятным симптомом при ХОБЛ, и считается, что основным механизмом, с помощью которого бронходилататоры улучшают толерантность к физической нагрузке, является уменьшение одышки. Таким образом, измерение одышки является достоверным заменителем толерантности к физической нагрузке. Одним из преимуществ измерения одышки по сравнению с измерением выносливости к физической нагрузке является то, что оно не требует максимальных усилий. В связи с этим, это может быть менее шумный результат, чем продолжительность упражнений. Одышку можно количественно оценить во время теста с 6-минутной ходьбой, но сравнение до и после вмешательства затруднено, поскольку скорость ходьбы и, следовательно, стимул физической нагрузки не контролируются во время теста. Еще одна стратегия оценки влияния вмешательств на одышку при физической нагрузке заключается в сравнении одышки в изовремени при контроле скорости ходьбы или езды на велосипеде во время теста челночной ходьбы на выносливость или теста на езде на велосипеде с постоянной скоростью. Одним из ограничений этого подхода является то, что измерение одышки до и после вмешательства не всегда проводится в один и тот же момент времени, поскольку продолжительность теста различна. Чтобы преодолеть эту проблему, для оценки одышки можно использовать линейную интерполяцию. Однако этот подход не так надежен, как когда «настоящая» оценка одышки получается непосредственно от пациентов.

Чтобы обойти эти трудности, исследователи недавно разработали сильную и простую методологию упражнений, основной целью которой является оценка одышки при нагрузке у пациентов с ХОБЛ: 3-минутный тест челночной ходьбы с постоянной скоростью. Во время этого теста, который является модификацией теста на выносливость в челночной ходьбе, пациентов просят пройти вокруг двух конусов, установленных в плоском коридоре на расстоянии 10 м друг от друга. Звуковой сигнал используется для задания скорости ходьбы, и тест заканчивается в фиксированную продолжительность 3 минуты или до тех пор, пока симптомы не станут невыносимыми. В заранее установленный момент времени во время теста и в конце теста (3 мин) пациентов просят оценить свое восприятие одышки по шкале Борга. Сообщалось о возможности и воспроизводимости этого теста при обеспечении стандартизированного физического стимула и измеримого уровня одышки у пациентов с ХОБЛ от умеренной до тяжелой степени. В одном исследовании исследователи также подтвердили реакцию этого теста на бронходилатацию, сообщив о статистически и клинически значимом снижении оценки одышки по шкале Борга при применении ипратропия бромида по сравнению с плацебо.

Методология:

Исследование потребует 7 посещений; вводная фаза и фаза ознакомления (посещения №1-3), фаза лечения А (посещения №4-5) и фаза лечения В (посещения №6-7).

Первый визит будет использован для рассмотрения критериев включения и получения согласия. Будет получена спирометрия. Пациент, принимающий тиотропий или гликопирроний, будет переведен на открытый прием ипратропия (см. разрешенные лекарства). Визит № 2 будет включать тестирование функции легких, включая спирометрию, измерение объема легких и измерение диффузионной способности. Также будут проведены тест максимальной постепенной челночной ходьбы, оценочный тест ХОБЛ (CAT) и шкала MRC. Затем пациенты будут ознакомлены с 3-минутным тестом челночной ходьбы с постоянной скоростью. Во время визита № 3 пациенты выполнят два 3-минутных теста челночной ходьбы с постоянной скоростью, которые будут служить для определения одышки на исходном уровне. Исследователи будут стремиться к одышке по шкале Борга > 3, обоснование заключается в том, что важно получить значимый сигнал одышки, учитывая, что целью исследования является оценка эффективности бронходилатации для уменьшения одышки. Пациенты, у которых будет невозможно достичь такого уровня одышки в конце 3-минутного теста челночной ходьбы с постоянной скоростью, будут исключены из дальнейшего участия в исследовании.

Затем пациенты войдут в перекрестный дизайн исследования, в ходе которого они будут получать один из двух исследуемых препаратов: индакатерол 110 мкг/гликопирроний 50 мкг (Ультибро®) один раз в день или тиотропий 18 мкг (Спирива®) один раз в день. Срок лечения составит три недели. Между двумя фазами лечения будет 2-недельный период вымывания. Таким образом, общая продолжительность обучения составит 11 недель.

Посещение № 4 и посещение № 6 будут базовыми посещениями для каждого периода лечения (за исключением одышки после 3-минутного теста челночной ходьбы с постоянной скоростью, которое будет определяться при посещении № 3). Участники выполнят спирометрию, измерения объема легких до и через 1 час 20 минут после приема исследуемого препарата. Два 3-минутных теста челночной ходьбы с постоянной скоростью будут выполняться через 2 часа 25 минут после введения дозы, начиная с одного, который выполняется и завершается на самой высокой скорости в V3. Этот график был выбран на основе предыдущих исследований в этой области. Одышку оценивают с помощью базового индекса одышки (BDI), а состояние здоровья оценивают с помощью оценочного теста на ХОБЛ (CAT).

Те же процедуры будут повторяться в конце каждого 3-недельного курса лечения (посещения № 5 и № 7), с той лишь разницей, что хроническую одышку будут оценивать с помощью индекса переходной одышки (TDI).

Разрешенные лекарства Будет 3-недельный подготовительный период, в течение которого пациенты будут получать открытый препарат ипратропий (Атровент® ДИ 20 мкг/вдох, 4 вдыхания четырежды в день) и prn-сальбутамол (Вентолин® ДИ 100 мкг/вдох, 2 впрыскивания через каждые 3–3 часа). 4 часа ПНР). Ипратропий будет разрешен только в периоды ввода и вымывания. Применение ипратропия будет прекращено за двенадцать часов до визитов для изучения (посещения № 3, 4 и 6).

Сальбутамол на основе prn будет разрешен на протяжении всего исследования, за исключением того, что его прием будет прекращен за 6 часов до визитов № 3, 4, 5, 6 и 7. Пролонгированные 2-агонисты будут запрещены после визита № 1 и на протяжении всего исследования. Ингаляционные кортикостероиды будут разрешены в той же дозировке, что и до исследования. Также разрешены ингибиторы ФДЭ4 и антагонисты лейкотриенов.

Ослепление Пациент и исследовательский персонал не будут осведомлены о проводимом лечении в течение 2 периодов исследования. Лечение будет состоять в течение одного периода лечения активным Ультибро® один раз в день и хандихейлером плацебо Спирива®, а в течение другого периода - плацебо Ультибро® один раз в день и активным хандихейлером Спирива®. Активное лекарство и плацебо будут иметь идентичный внешний вид, а порядок исследуемого лекарства будет случайным. Предварительно упакованные конверты, содержащие равное количество комбинации ингаляторов, будут пронумерованы и сохранены в безопасном месте (в аптеке больницы или исследовательском центре). В конце сбора данных исследования слепой код будет открыт после завершения первичного анализа данных.

Рандомизация, стратифицированная по местам, будет происходить во время визита № 4 и будет централизована с использованием компьютеризированной системы и предварительно упакованных исследуемых препаратов.

Критерии оценки:

Первичной конечной точкой будет разница в оценке одышки по шкале Борга после 3-минутного теста челночной ходьбы с постоянной частотой после 3 недель лечения между индакатеролом 110 мкг/гликопирронием 50 мкг (Ультибро®) и тиотропием 18 мкг (Спирива®) отдельно. Вторичными конечными точками будут разница в баллах по шкале Борга для оценки одышки после 3-минутного теста челночной ходьбы с постоянной частотой после 3 недель лечения между индакатеролом 110 мкг/гликопирронием 50 мкг (Ultibro®) по сравнению с исходным значением (посещение № 3) и между тиотропием 18 мкг (Spiriva®). ) по сравнению с исходным значением (посещение № 3). Также будет оцениваться реакция одышки после первой дозы терапии. Также будут оцениваться межлечебные различия в улучшении легочной функции (ОФВ1 и емкости вдоха), показателей TDI и CAT от исходного уровня (V4) до окончания периода лечения (V5 и V7).

Оценка и процедуры

Исследование функции легких. Спирометрия, объемы легких и диффузионная способность будут измеряться в соответствии с обычными методами.

Максимальная пошаговая челночная прогулка. Как первоначально описали Сингх и его коллеги, пошаговая челночная прогулка будет выполняться в закрытом коридоре на плоской 10-метровой трассе. Курс будет обозначен двумя конусами, каждый из которых расположен на расстоянии 0,5 м от каждого конца, чтобы позволить пациентам ходить по кругу и, таким образом, избежать необходимости резких изменений направления. Пациенты будут ходить в заданном ритме, который диктуется звуковым сигналом, воспроизводимым с компакт-диска. Скорость ходьбы изначально будет установлена ​​на уровне 0,50 м/с и будет увеличиваться на 0,17 м/с каждую минуту, пока пациент не достигнет максимальной способности. Поскольку было продемонстрировано влияние поощрения на ходьбу, пациенты не будут получать никаких поощрений на протяжении всего теста. Окончательной мерой будет пройденное расстояние, выраженное в метрах.

3-минутный тест челночной ходьбы с постоянным темпом. Этот тест состоит из одного подхода трехминутной ходьбы с начальной скоростью ходьбы 4,0 км/ч. Через 30 минут после этого первого этапа ходьбы будет проведен второй тест со скоростью ходьбы 6,0 или 2,5 км/ч. Вторая скорость ходьбы будет определяться способностью пройти тест со скоростью 4,0 км/ч. Если пациент не может выполнить первый тест, то вторая скорость будет снижена до 2,5 км/ч. Если пациент в состоянии пройти первый тест, то скорость второй ходьбы будет увеличена до 6,0 км/ч. Пациентам будет предложено выполнить два теста с двумя разными скоростями, чтобы определить среди 3 разных скоростей ходьбы самую высокую скорость, которую можно поддерживать в течение всех 3 минут. При этом наша цель состоит в том, чтобы вызвать уровень одышки, достаточно высокий, чтобы поддаться терапии. Эти скорости ходьбы выбраны на основе нашей предыдущей работы19, показывающей, что они были достаточно требовательны, чтобы вызвать измеримые уровни одышки, и что большинство пациентов с ХОБЛ от умеренной до тяжелой степени могут пройти тест в течение желаемой продолжительности. Пациентам будет предложено следить за звуковым сигналом в течение всех 3 минут теста или до тех пор, пока их симптомы не станут ограниченными. Им будет предложено обойти два конуса, установленных в коридоре больницы, шагая так, чтобы не ждать у конусов следующего звукового сигнала.

Кардио-вентиляционные мероприятия. Во время каждого теста с физической нагрузкой будут измеряться сердечные и вентиляционные параметры с использованием имеющегося в продаже контура для упражнений. Одышку оценивают с использованием 10-балльной модифицированной шкалы Борга, которую располагают на одном конце курса.