Ultibro® versus Spiriva® da solo per ridurre la dispnea da sforzo nei pazienti con BPCO da moderata a grave (RED)

Il fondamento della terapia della BPCO è quello di combinare la terapia inalatoria per ottimizzare i benefici come è stato fatto diversi anni fa associando i β2-agonisti a breve durata d'azione e l'antagonista muscarinico. La recente disponibilità di prodotti a combinazione fissa LABA/LAMA una volta al giorno rende questa strategia terapeutica ancora più allettante e appare come un'opzione terapeutica promettente nella BPCO. Una domanda rilevante riguardo a queste nuove combinazioni LABA/LAMA è se forniscono vantaggi superiori rispetto a un singolo agente. Le combinazioni fisse LABA/LAMA una volta al giorno migliorano costantemente la funzione polmonare rispetto alla monoterapia. La domanda chiave è se forniscano un'efficacia superiore alla monoterapia sugli esiti clinici orientati al paziente, oltre al miglioramento della funzione polmonare. A questo proposito, le combinazioni fisse LABA/LAMA somministrate una volta al giorno possono ridurre il tasso di riacutizzazioni e la percezione della dispnea, oltre a quanto ottenibile con i monocomponenti. Anche le combinazioni fisse LABA/LAMA somministrate una volta al giorno migliorano la tolleranza all'esercizio rispetto al placebo, ma non è chiaro se forniscano ulteriori benefici rispetto alla monoterapia.

La dispnea è il sintomo più fastidioso nella BPCO e si ritiene che il meccanismo principale attraverso il quale i broncodilatatori migliorano la tolleranza all'esercizio sia la riduzione della dispnea. Pertanto, la misurazione della dispnea appare un valido surrogato della tolleranza all'esercizio. Un vantaggio della misurazione della dispnea rispetto alla misurazione della resistenza all'esercizio è che non richiede uno sforzo massimo. A questo proposito, potrebbe essere un risultato meno rumoroso della durata dell'esercizio. La dispnea può essere quantificata durante il test del cammino di 6 minuti, ma i confronti pre e post-intervento sono resi difficili poiché la velocità del cammino e quindi lo stimolo dell'esercizio non sono controllati durante il test. Un'altra strategia per valutare gli effetti degli interventi sulla dispnea da sforzo consiste nel confrontare la dispnea in isotime mentre si controlla la velocità della camminata o della bicicletta durante il test di camminata a navetta di resistenza o il test di ciclismo a frequenza costante. Una limitazione di questo approccio è che la misurazione della dispnea pre e post intervento non è sempre ottenuta nello stesso momento poiché la durata del test è variabile. Per superare questo problema, l'interpolazione lineare può essere utilizzata per stimare la dispnea. Tuttavia, questo approccio non è così robusto come quando un punteggio di dispnea "reale" viene ottenuto direttamente dai pazienti.

Per aggirare queste difficoltà, i ricercatori hanno recentemente sviluppato una metodologia di esercizio forte e semplice il cui obiettivo primario è valutare la dispnea da sforzo nei pazienti con BPCO: il test di camminata a velocità costante di 3 minuti. Durante questo test, che è una modifica dell'endurance shuttle walking test, ai pazienti viene chiesto di camminare attorno a due coni disposti in un corridoio piatto e separati da 10 m. Viene utilizzato un segnale audio per imporre la velocità di deambulazione e il test termina a una durata fissa di 3 minuti o fino a quando i sintomi diventano intollerabili. In un momento prestabilito durante il test e alla fine del test (3 min), ai pazienti viene chiesto di valutare la loro percezione della dispnea su una scala di Borg. È stata segnalata la fattibilità e la riproducibilità di questo test nel fornire uno stimolo fisico standardizzato e un livello misurabile di dispnea in pazienti con BPCO da moderata a grave. In uno studio, i ricercatori hanno anche confermato la reattività di questo test alla broncodilatazione, riportando una riduzione statisticamente e clinicamente significativa del punteggio della dispnea di Borg con ipratropio bromuro rispetto al placebo.

Metodologia:

Lo studio richiederà 7 visite; la fase iniziale e di familiarizzazione (visite n. 1-3), la fase A del trattamento (visite n. 4-5) e la fase B del trattamento (visite n. 6-7).

La prima visita verrà utilizzata per rivedere i criteri di inclusione e per ottenere il consenso. Sarà ottenuta una spirometria. I pazienti trattati con tiotropio o glicopirronio passeranno all'ipratropio in aperto (vedere farmaci consentiti). La visita n. 2 includerà test di funzionalità polmonare tra cui spirometria, volumi polmonari e misurazioni della capacità di diffusione. Saranno inoltre completati un test di deambulazione incrementale massimale, il test di valutazione della BPCO (CAT) e la scala MRC. I pazienti saranno quindi familiarizzati con il test di camminata navetta a velocità costante di 3 minuti. Durante la visita n. 3, i pazienti eseguiranno due test di deambulazione a velocità costante di 3 minuti che serviranno a determinare la dispnea al basale. Gli investigatori mireranno a un punteggio Borg di dispnea> 3, il razionale è che è importante ottenere un segnale di dispnea significativo considerando che l'obiettivo dello studio è valutare l'efficacia della broncodilatazione per migliorare la dispnea. I pazienti in cui non sarà possibile raggiungere questo livello di dispnea alla fine del test di camminata a velocità costante di 3 minuti saranno esclusi per un'ulteriore partecipazione allo studio.

I pazienti entreranno quindi nel disegno dello studio cross-over durante il quale riceveranno uno dei due trattamenti dello studio: indacaterolo 110 µg/glicopirronio 50 µg (Ultibro®) una volta al giorno o tiotropio 18 µg (Spiriva®) una volta al giorno. Il periodo di trattamento sarà di tre settimane. Ci sarà un periodo di sospensione di 2 settimane tra le due fasi di trattamento. La durata totale dello studio sarà quindi di 11 settimane.

La visita n. 4 e la visita n. 6 saranno le visite di base per ciascun periodo di trattamento (eccetto per la dispnea dopo il test di camminata navetta a frequenza costante di 3 minuti che sarà determinato alla visita n. 3). I partecipanti eseguiranno spirometria, misurazioni del volume polmonare prima e 1 ora e 20 minuti dopo aver ricevuto il farmaco in studio. Verranno eseguiti due test di camminata a velocità costante di 3 minuti 2 ore e 25 minuti dopo la somministrazione, a partire da quello eseguito e completato alla massima velocità a V3. Questo orario è stato scelto sulla base di studi precedenti in questo campo. La dispnea sarà valutata con l'indice di dispnea al basale (BDI) e lo stato di salute sarà valutato dal test di valutazione della BPCO (CAT).

Le stesse procedure saranno ripetute alla fine di ogni trattamento di studio di 3 settimane (visite n. 5 e n. 7) con l'unica differenza che la dispnea cronica sarà valutata con l'indice di dispnea di transizione (TDI).

Farmaci consentiti Ci sarà un periodo di run-in di 3 settimane durante il quale i pazienti riceveranno in aperto ipratropio (Atrovent® MDI 20 µg/puff, 4 puff QID) e prn salbutamolo (Ventolin® MDI 100 µg/puff, 2 puff ogni 3- 4 ore PRN). L'ipratropio sarà consentito solo durante i periodi di run-in e wash-out. L'ipratropio verrà interrotto dodici ore prima delle visite di studio (Visita n. 3, 4 e 6).

Il salbutamolo su base prn consentirà l'intero studio, tranne per il fatto che verrà interrotto 6 ore prima della visita n. 3, 4, 5, 6 e 7. I 2-agonisti a lunga durata d'azione saranno proibiti dopo la visita n. I corticosteroidi per via inalatoria saranno consentiti allo stesso dosaggio di prima dello studio. Saranno ammessi anche inibitori della PDE4 e antagonisti dei leucotrieni.

Accecamento Il paziente e il personale dello studio saranno all'oscuro della somministrazione del trattamento durante i 2 periodi di studio. I trattamenti consisteranno, per un periodo di trattamento di Ultibro® attivo una volta al giorno e placebo Spiriva® handihaler, e per l'altro periodo di placebo Ultibro® una volta al giorno e Spiriva® handihaler attivo. Il farmaco attivo e il placebo avranno lo stesso aspetto e l'ordine del farmaco in studio sarà randomizzato. Le buste preconfezionate contenenti quantità uguali di combinazione di inalatori saranno numerate e conservate in un luogo sicuro (farmacia dell'ospedale o sede della ricerca). Al termine della raccolta dei dati dello studio verrà aperto il codice cieco dopo aver completato l'analisi dei dati primari.

La randomizzazione stratificata per sito avverrà alla Visita n. 4 e sarà centralizzata utilizzando un sistema computerizzato e farmaci in studio preconfezionati.

Criteri di valutazione:

L'endpoint primario sarà la differenza nel punteggio della dispnea di Borg dopo il test di camminata a velocità costante di 3 minuti dopo 3 settimane di trattamento tra indacaterolo 110 µg/glicopirronio 50 µg (Ultibro®) rispetto a tiotropio 18 µg (Spiriva®) da solo. Gli endpoint secondari saranno la differenza nel punteggio della dispnea di Borg dopo il test di camminata navetta a frequenza costante di 3 minuti dopo 3 settimane di trattamento tra indacaterolo 110 µg/glicopirronio 50 µg (Ultibro®) rispetto al valore basale (Visita n. 3) e tra Tiotropio 18 µg (Spiriva® ) da solo rispetto al valore basale (Visita n. 3). Verrà valutata anche la risposta dispnea dopo la prima dose di terapia. Saranno inoltre valutate le differenze tra i trattamenti nel miglioramento della funzione polmonare (FEV1 e capacità inspiratoria), nei punteggi TDI e CAT dal basale (V4) alla fine del periodo di trattamento (V5 e V7).

Valutazione e procedure

Test di funzionalità polmonare. La spirometria, i volumi polmonari e la capacità di diffusione saranno misurati secondo tecniche di routine.

Marcia navetta incrementale massima. Come originariamente descritto da Singh e colleghi, la camminata incrementale della navetta verrà eseguita in un corridoio chiuso su un percorso pianeggiante lungo 10 m. Il percorso sarà identificato da due coni, ciascuno posizionato a 0,5 m da entrambe le estremità per consentire ai pazienti di camminare in cerchio ed evitare così la necessità di bruschi cambi di direzione. I pazienti cammineranno a un ritmo predeterminato, come dettato da un segnale audio riprodotto da un CD. La velocità di deambulazione sarà inizialmente impostata a 0,50 m/sec e verrà aumentata di 0,17 m/sec ogni minuto fino a quando il paziente raggiunge la capacità massima. Poiché gli effetti dell'incoraggiamento sulla deambulazione sono stati dimostrati, non verrà dato alcun incoraggiamento ai pazienti per tutta la durata del test. La misura finale sarà la distanza percorsa, espressa in metri.

Test di camminata dello shuttle a velocità costante di 3 minuti. Questo test consiste in un periodo di tre minuti di cammino alla velocità iniziale di 4,0 km/h. Trenta minuti dopo questo primo periodo di camminata, verrà eseguito un secondo test a una velocità di camminata di 6,0 o 2,5 km/h. La seconda velocità di camminata sarà determinata dalla capacità di portare a termine il test a 4,0 km/h. Se un paziente non può completare il primo test, la seconda velocità verrà ridotta a 2,5 km/h. Se un paziente è in grado di sostenere il primo test, la seconda velocità di deambulazione verrà aumentata a 6,0 km/h. Ai pazienti verrà chiesto di eseguire due test a due velocità diverse al fine di determinare, tra le 3 diverse velocità di deambulazione, la velocità massima che può essere sostenuta per tutti i 3 minuti. In tal modo, il nostro obiettivo è quello di indurre un livello di dispnea sufficientemente elevato da essere suscettibile di terapia. Queste velocità di deambulazione sono selezionate sulla base del nostro lavoro precedente19 che mostra che erano sufficientemente impegnative da indurre livelli misurabili di dispnea e che la maggior parte dei pazienti con BPCO da moderata a grave è in grado di completare il test per la durata desiderata. I pazienti saranno indirizzati a seguire il segnale audio per tutti i 3 minuti del test o fino a quando non diventano sintomi limitati. Verranno istruiti a camminare attorno ai due coni allestiti nel corridoio dell'ospedale, camminando in modo da non attendere ai coni il successivo segnale audio.

Misure cardiache e ventilatorie. Durante ogni test da sforzo, i parametri cardiaci e ventilatori saranno misurati utilizzando un circuito di esercizio disponibile in commercio. La dispnea sarà valutata utilizzando una scala Borg modificata a 10 punti che sarà posizionata a un'estremità del percorso.