Ultibro® versus Spiriva® allein zur Reduzierung von Belastungsdyspnoe bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD (RED)

Die Grundlage der COPD-Therapie ist die Kombination der inhalativen Therapie zur Optimierung des Nutzens, wie es vor einigen Jahren durch die Kombination von kurz wirksamen β2-Agonisten und muskarinischen Antagonisten geschah. Die neuere Verfügbarkeit von LABA/LAMA-Festkombinationspräparaten mit einmal täglicher Gabe macht diese therapeutische Strategie noch attraktiver und erscheint als vielversprechende Behandlungsoption bei COPD. Eine relevante Frage in Bezug auf diese neuen LABA/LAMA-Kombinationen ist, ob sie im Vergleich zu einem einzelnen Mittel überlegene Vorteile bieten. Einmal tägliche LABA/LAMA-Fixkombinationen verbessern die Lungenfunktion im Vergleich zur Monotherapie durchweg. Die Schlüsselfrage ist, ob sie über die Verbesserung der Lungenfunktion hinaus eine überlegene Wirksamkeit gegenüber der Monotherapie in Bezug auf patientenorientierte klinische Ergebnisse bieten. In Bezug darauf können die einmal täglichen LABA/LAMA-Fixkombinationen die Exazerbationsrate und die Wahrnehmung von Dyspnoe reduzieren, zusätzlich zu dem, was mit den Monokomponenten erreicht werden kann. Einmal tägliche LABA/LAMA-Fixkombinationen verbessern auch die Belastungstoleranz im Vergleich zu Placebo, aber ob sie einen zusätzlichen Nutzen gegenüber einer Monotherapie bieten, ist ungewiss.

Dyspnoe ist das lästigste Symptom bei COPD, und es wird angenommen, dass der Hauptmechanismus, durch den Bronchodilatatoren die Belastungstoleranz verbessern, darin besteht, Dyspnoe zu reduzieren. Als solches scheint die Dyspnoe-Messung ein gültiger Ersatz für die Belastungstoleranz zu sein. Ein Vorteil der Dyspnoe-Messung gegenüber der Messung der Belastungsausdauer besteht darin, dass keine maximale Anstrengung erforderlich ist. In dieser Hinsicht kann es ein weniger lautes Ergebnis sein als die Übungsdauer. Dyspnoe kann während des 6-Minuten-Gehtests quantifiziert werden, aber Vergleiche vor und nach der Intervention sind schwierig, da die Gehgeschwindigkeit und damit der Bewegungsreiz während des Tests nicht kontrolliert werden. Eine weitere Strategie zur Bewertung der Auswirkungen von Interventionen auf Belastungsdyspnoe besteht darin, Dyspnoe zur Isozeit zu vergleichen, während die Geh- oder Fahrradgeschwindigkeit während des Ausdauer-Shuttle-Walking-Tests oder des Constant-Rate-Cycling-Tests kontrolliert wird. Eine Einschränkung dieses Ansatzes besteht darin, dass die Dyspnoemessung vor und nach dem Eingriff nicht immer zum selben Zeitpunkt durchgeführt wird, da die Dauer des Tests variabel ist. Um dieses Problem zu überwinden, kann eine lineare Interpolation verwendet werden, um die Dyspnoe abzuschätzen. Dieser Ansatz ist jedoch nicht so robust, wie wenn ein "echter" Dyspnoe-Score direkt von den Patienten erhalten wird.

Um diese Schwierigkeiten zu umgehen, haben die Forscher vor kurzem eine starke und einfache Übungsmethodik entwickelt, deren Hauptziel es ist, die Belastungsdyspnoe bei Patienten mit COPD zu beurteilen: den 3-Minuten-Shuttle-Gehtest mit konstanter Geschwindigkeit. Bei diesem Test, der eine Modifikation des Ausdauer-Shuttle-Gehtests darstellt, werden die Patienten gebeten, zwei Hütchen zu umrunden, die in einem flachen Korridor im Abstand von 10 m aufgestellt sind. Ein Audiosignal wird verwendet, um die Gehgeschwindigkeit aufzuerlegen, und der Test endet nach einer festgelegten Dauer von 3 Minuten oder bis die Symptome unerträglich werden. Zu einem vorher festgelegten Zeitpunkt während des Tests und am Ende des Tests (3 Minuten) werden die Patienten gebeten, ihre Wahrnehmung von Dyspnoe auf einer Borg-Skala zu bewerten. Es wurde über die Durchführbarkeit und Reproduzierbarkeit dieses Tests bei der Bereitstellung eines standardisierten physischen Stimulus und einer messbaren Dyspnoe bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD berichtet. In einer Studie bestätigten die Prüfärzte auch das Ansprechen dieses Tests auf Bronchodilatation und berichteten von einer statistisch und klinisch signifikanten Verringerung des Borg-Dyspnoe-Scores mit Ipratropiumbromid im Vergleich zu Placebo.

Methodik:

Die Studie erfordert 7 Besuche; die Einlauf- und Gewöhnungsphase (Besuche Nr. 1-3), die Behandlungsphase A (Besuche Nr. 4-5) und die Behandlungsphase B (Besuche Nr. 6-7).

Der erste Besuch wird verwendet, um die Einschlusskriterien zu überprüfen und die Zustimmung einzuholen. Eine Spirometrie wird erhalten. Patienten unter Tiotropium oder Glycopyrronium werden auf Open-Label-Ipratropium umgestellt (siehe zugelassene Medikation). Besuch Nr. 2 umfasst Lungenfunktionstests einschließlich Spirometrie, Messungen des Lungenvolumens und der Diffusionskapazität. Außerdem werden ein maximal inkrementeller Shuttle-Walking-Test, der COPD-Assessment-Test (CAT) und die MRC-Skala absolviert. Die Patienten werden dann mit dem 3-minütigen Shuttle-Gehtest mit konstanter Geschwindigkeit vertraut gemacht. Während Besuch Nr. 3 führen die Patienten zwei 3-minütige Shuttle-Gehtests mit konstanter Geschwindigkeit durch, die dazu dienen, Dyspnoe zu Beginn der Untersuchung zu bestimmen. Die Prüfärzte werden einen Dyspnoe-Borg-Score > 3 anstreben, da es wichtig ist, ein signifikantes Dyspnoe-Signal zu erhalten, wenn man bedenkt, dass das Ziel der Studie darin besteht, die Wirksamkeit der Bronchodilatation zur Verbesserung der Dyspnoe zu bewerten. Patienten, bei denen es nicht möglich sein wird, dieses Dyspnoe-Niveau am Ende des 3-minütigen Shuttle-Gehtests mit konstanter Frequenz zu erreichen, werden von der weiteren Studienteilnahme ausgeschlossen.

Die Patienten werden dann in das Cross-over-Studiendesign aufgenommen, in dem sie eine der beiden Studienbehandlungen erhalten: Indacaterol 110 µg/Glycopyrronium 50 µg (Ultibro®) einmal täglich oder Tiotropium 18 µg (Spiriva®) einmal täglich. Die Behandlungsdauer beträgt drei Wochen. Zwischen den beiden Behandlungsphasen liegt eine 2-wöchige Auswaschphase. Die Gesamtstudiendauer beträgt somit 11 Wochen.

Visite Nr. 4 und Visite Nr. 6 sind die Baseline-Visiten für jeden Behandlungszeitraum (mit Ausnahme von Dyspnoe nach dem 3-minütigen Shuttle-Gehtest mit konstanter Geschwindigkeit, die bei Visite Nr. 3 bestimmt wird). Die Teilnehmer führen Spirometrie und Lungenvolumenmessungen vor und 1 Stunde 20 Minuten nach Erhalt der Studienmedikation durch. Zwei 3-minütige Shuttle-Gehtests mit konstanter Geschwindigkeit werden 2 h 25 min nach der Dosierung durchgeführt, beginnend mit demjenigen, der mit der höchsten Geschwindigkeit bei V3 durchgeführt und abgeschlossen wird. Dieser Zeitplan wurde basierend auf früheren Studien auf diesem Gebiet gewählt. Dyspnoe wird mit dem Baseline-Dyspnoe-Index (BDI) bewertet und der Gesundheitszustand wird durch den COPD Assessment Test (CAT) bewertet.

Die gleichen Verfahren werden am Ende jeder 3-wöchigen Studienbehandlung (Besuche Nr. 5 und Nr. 7) wiederholt, wobei der einzige Unterschied darin besteht, dass chronische Dyspnoe mit dem Übergangs-Dyspnoe-Index (TDI) bewertet wird.

Zulässige Medikation Es wird eine 3-wöchige Einlaufphase geben, während der Patienten unverblindet Ipratropium (Atrovent® MDI 20 µg/Sprühstoß, 4 Sprühstöße täglich) und Prn Salbutamol (Ventolin® MDI 100 µg/Sprühstoß, 2 Sprühstöße alle 3- 4 Stunden PRN). Ipratropium ist nur während der Einlauf- und Auswaschperioden erlaubt. Ipratropium wird zwölf Stunden vor Studienbesuchen abgesetzt (Besuch Nr. 3, 4 und 6).

Salbutamol auf prn-Basis ist während der gesamten Studie zulässig, außer dass es 6 Stunden vor Visite Nr. 3, 4, 5, 6 und 7 abgesetzt wird. Lang wirkende 2-Agonisten sind nach Visite Nr. 1 und während der gesamten Studiendauer verboten. Inhalative Kortikosteroide sind in der gleichen Dosierung wie vor der Studie erlaubt. PDE4-Hemmer und Leukotrien-Antagonisten sind ebenfalls erlaubt.

Verblindung Patient und Studienpersonal werden während der 2 Studienperioden gegenüber der Verabreichung der Behandlung verblindet. Die Behandlungen bestanden für einen Behandlungszeitraum aus aktivem Ultibro® einmal täglich und Placebo Spiriva® Handihaler und für den anderen Zeitraum aus Placebo Ultibro® einmal täglich und aktivem Spiriva® Handihaler. Aktive Medikation und Placebo sehen identisch aus und die Reihenfolge der Studienmedikation wird randomisiert. Vorverpackungsumschläge mit gleichen Mengen der Inhalatorkombination werden nummeriert und an einem sicheren Ort aufbewahrt (Apotheke des Krankenhauses oder des Forschungszentrums). Am Ende der Studiendatenerhebung wird der Blindcode nach Abschluss der Primärdatenanalyse geöffnet.

Die nach Standort stratifizierte Randomisierung erfolgt bei Besuch Nr. 4 und wird unter Verwendung eines computergestützten Systems und vorverpackter Studienmedikation zentralisiert.

Evaluationskriterien:

Der primäre Endpunkt ist der Unterschied im Borg-Dyspnoe-Score nach dem 3-minütigen Shuttle-Gehtest mit konstanter Geschwindigkeit nach 3-wöchiger Behandlung zwischen Indacaterol 110 µg/Glycopyrronium 50 µg (Ultibro®) versus Tiotropium 18 µg (Spiriva®) allein. Sekundäre Endpunkte sind der Unterschied im Borg-Dyspnoe-Score nach dem 3-minütigen Shuttle-Gehtest mit konstanter Geschwindigkeit nach 3-wöchiger Behandlung zwischen Indacaterol 110 µg/Glycopyrronium 50 µg (Ultibro®) gegenüber dem Ausgangswert (Besuch Nr. 3) und zwischen Tiotropium 18 µg (Spiriva® ) allein im Vergleich zum Ausgangswert (Besuch Nr. 3). Die Dyspnoe-Reaktion nach der ersten Therapiedosis wird ebenfalls beurteilt. Die Unterschiede zwischen den Behandlungen bei der Verbesserung der Lungenfunktion (FEV1 und Inspirationskapazität), der TDI- und CAT-Scores von der Grundlinie (V4) bis zum Ende des Behandlungszeitraums (V5 und V7) werden ebenfalls bewertet.

Bewertung und Verfahren

Lungenfunktionsprüfung. Spirometrie, Lungenvolumen und Diffusionskapazität werden gemäß Routinetechniken gemessen.

Maximaler inkrementeller Pendelweg. Wie ursprünglich von Singh und Kollegen beschrieben, wird der inkrementelle Shuttle-Walk in einem geschlossenen Korridor auf einer flachen, 10 m langen Strecke durchgeführt. Der Kurs wird durch zwei Kegel gekennzeichnet, die jeweils 0,5 m von jedem Ende entfernt positioniert sind, damit die Patienten im Kreis gehen können und dadurch abrupte Richtungsänderungen vermieden werden. Die Patienten gehen in einem vorbestimmten Rhythmus, der durch ein von einer CD abgespieltes Audiosignal vorgegeben wird. Die Gehgeschwindigkeit wird zunächst auf 0,50 m/s eingestellt und jede Minute um 0,17 m/s gesteigert, bis der Patient seine maximale Leistungsfähigkeit erreicht hat. Da die Auswirkungen der Ermutigung auf die Gehleistung nachgewiesen wurden, werden die Patienten während des gesamten Tests nicht ermutigt. Das letzte Maß ist die zurückgelegte Distanz, ausgedrückt in Metern.

3-Minuten-Shuttle-Gehtest mit konstanter Rate. Dieser Test besteht aus einem Durchgang von drei Minuten Gehen mit der anfänglichen Gehgeschwindigkeit von 4,0 km/h. Dreißig Minuten nach dieser ersten Gehrunde wird ein zweiter Test mit einer Gehgeschwindigkeit von entweder 6,0 oder 2,5 km/h durchgeführt. Die zweite Gehgeschwindigkeit wird durch die Fähigkeit bestimmt, den Test mit 4,0 km/h zu bestehen. Wenn ein Patient den ersten Test nicht absolvieren kann, wird die zweite Geschwindigkeit auf 2,5 km/h reduziert. Kann ein Patient den ersten Test bestehen, wird die zweite Gehgeschwindigkeit auf 6,0 km/h erhöht. Die Patienten werden gebeten, zwei Tests mit zwei verschiedenen Geschwindigkeiten durchzuführen, um unter den 3 verschiedenen Gehgeschwindigkeiten die höchste Geschwindigkeit zu bestimmen, die für die gesamten 3 Minuten aufrechterhalten werden kann. Dabei ist unser Ziel, eine ausreichend hohe Dyspnoe zu induzieren, um einer Therapie zugänglich zu sein. Diese Gehgeschwindigkeiten wurden basierend auf unseren früheren Arbeiten19 ausgewählt, die zeigen, dass diese ausreichend anspruchsvoll waren, um messbare Atemnot zu induzieren, und dass die meisten mittelschweren bis schweren Patienten mit COPD in der Lage sind, den Test für die gewünschte Dauer abzuschließen. Die Patienten werden angewiesen, das Audiosignal für die gesamten 3 Minuten des Tests oder bis zur Einschränkung der Symptome zu befolgen. Sie werden angewiesen, um die beiden im Flur des Krankenhauses aufgestellten Hütchen herumzugehen und dabei so vorzugehen, dass sie nicht an den Hütchen auf das folgende Audiosignal warten müssen.

Herz- und Beatmungsmaßnahmen. Während jedes Belastungstests werden Herz- und Atmungsparameter unter Verwendung eines handelsüblichen Belastungskreislaufs gemessen. Dyspnoe wird anhand einer modifizierten 10-Punkte-Borg-Skala bewertet, die an einem Ende des Kurses positioniert wird.