Ultibro® Versus Spiriva® yksin vähentämään rasituksen aiheuttamaa hengenahdistusta potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea COPD (RED)

Keuhkoahtaumatautihoidon perustana on yhdistää inhaloitava hoito hyötyjen optimoimiseksi, kuten se tehtiin useita vuosia sitten yhdistämällä lyhytvaikutteisia β2-agonisteja ja muskariiniantagonisteja. Kerran päivässä saatavien LABA/LAMA-kiinteiden yhdistelmätuotteiden viimeaikainen saatavuus tekee tästä terapeuttisesta strategiasta entistä houkuttelevamman ja näyttää lupaavalta hoitovaihtoehdolta keuhkoahtaumatautiin. Yksi olennainen kysymys näihin uusiin LABA/LAMA-yhdistelmiin liittyen on, tarjoavatko ne ylivoimaisia ​​etuja yksittäiseen aineeseen verrattuna. Kerran päivässä annettavat kiinteät LABA/LAMA-yhdistelmät parantavat jatkuvasti keuhkojen toimintaa monoterapiaan verrattuna. Avainkysymys on, tarjoavatko ne monoterapiaa paremman tehon potilaalle suuntautuneisiin kliinisiin tuloksiin keuhkojen toiminnan parantamisen lisäksi. Mitä tulee, kerran päivässä annettavat LABA/LAMA-kiinteät yhdistelmät voivat vähentää pahenemisnopeutta ja hengenahdistuksen havaitsemista sen lisäksi, mitä voidaan saavuttaa yksikomponenteilla. Kerran päivässä annettavat kiinteät LABA/LAMA-yhdistelmät parantavat myös rasituksen sietokykyä lumelääkkeeseen verrattuna, mutta onko niistä lisähyötyä monoterapiaan verrattuna, on epävarmaa.

Hengenahdistus on keuhkoahtaumatautiin vaikein oire, ja keuhkoputkia laajentavien lääkkeiden pääasiallisena mekanismina rasituksen sietokyvyn koetaan olevan hengenahdistuksen vähentäminen. Sellaisenaan hengenahdistusmittaus näyttää kelvolliselta rasitustoleranssin korvikkeelta. Hengenahdistusmittauksen yksi etu harjoituksen kestävyyden mittaamiseen verrattuna on, että se ei vaadi maksimaalista ponnistelua. Tässä suhteessa se voi olla vähemmän meluisa tulos kuin harjoituksen kesto. Hengenahdistus voidaan kvantifioida 6 minuutin kävelytestin aikana, mutta vertailut ennen ja jälkeen interventiota vaikeuttavat, koska kävelynopeutta ja siten harjoitusärsykettä ei kontrolloida testin aikana. Toinen strategia interventioiden vaikutusten arvioimiseksi rasituksen hengenahdistukseen on verrata hengenahdistusta isoaikaisesti samalla kun kontrolloidaan kävely- tai pyöräilynopeutta kestävyyssukkulakävelytestin tai vakionopeuden pyöräilytestin aikana. Yksi tämän lähestymistavan rajoituksista on, että interventiota edeltävää ja sen jälkeistä hengenahdistusmittausta ei aina saada samaan aikaan, koska testin kesto vaihtelee. Tämän ongelman ratkaisemiseksi voidaan käyttää lineaarista interpolaatiota hengenahdistuksen arvioimiseen. Tämä lähestymistapa ei kuitenkaan ole yhtä vankka kuin silloin, kun "todelliset" hengenahdistuspisteet saadaan suoraan potilailta.

Näiden vaikeuksien kiertämiseksi tutkijat ovat äskettäin kehittäneet vahvan ja yksinkertaisen harjoitusmetodologian, jonka ensisijaisena tavoitteena on arvioida keuhkoahtaumatautipotilaiden rasituksen aiheuttamaa hengenahdistusta: 3 minuutin vakionopeuskävelytestin. Tämän testin aikana, joka on muunnos kestävyyssukkulakävelytestistä, potilaita pyydetään kävelemään kahden kartion ympäri, jotka on asetettu tasaiseen käytävään ja joita erottaa 10 metriä. Äänisignaalia käytetään kävelynopeuden määräämiseen ja testi päättyy kiinteään 3 minuutin kestoon tai kunnes oireet muuttuvat sietämättömiksi. Ennalta määrättynä ajankohtana testin aikana ja testin lopussa (3 min) potilaita pyydetään pisteytämään havaintonsa hengenahdistusta Borgin asteikolla. Tämän testin toteutettavuudesta ja toistettavuudesta standardoidun fyysisen ärsykkeen ja mitattavissa olevan hengenahdistustason aikaansaamisessa on raportoitu potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea COPD. Yhdessä tutkimuksessa tutkijat vahvistivat myös tämän testin herkkyyden keuhkoputkien laajenemiseen ja raportoivat tilastollisesti ja kliinisesti merkitsevän Borgin hengenahdistuspisteiden pienenemisen ipratropiumbromidilla verrattuna lumelääkkeeseen.

Metodologia:

Tutkimus vaatii 7 käyntiä; sisäänajo- ja perehdytysvaihe (käynnit #1-3), hoitovaihe A (käynnit #4-5) ja hoitovaihe B (käynnit #6-7).

Ensimmäisellä käynnillä tarkistetaan osallistumiskriteerit ja hankitaan suostumus. Spirometria otetaan. Potilas, joka saa tiotropiumia tai glykopyrroniumia, vaihdetaan avoimeen ipratropiumiin (katso sallittu lääkitys). Vierailu 2 sisältää keuhkojen toiminnan testauksen, mukaan lukien spirometrian, keuhkojen tilavuuden ja diffuusiokapasiteetin mittaukset. Myös maksimaalinen inkrementaalinen sukkulakävelytesti, COPD-arviointitesti (CAT) ja MRC-asteikko suoritetaan. Tämän jälkeen potilaat perehdytetään 3 minuutin vakionopeuskävelytestiin. Kolmannen käynnin aikana potilaat suorittavat kaksi 3 minuutin vakionopeuskävelykoetta, jotka määrittävät hengenahdistuksen lähtötilanteessa. Tutkijat pyrkivät saavuttamaan hengenahdistus Borg Score > 3 perusteluna on se, että on tärkeää saada merkittävä hengenahdistussignaali, koska tutkimuksen tavoitteena on arvioida bronkodilaation tehokkuutta hengenahdistuksen parantamiseksi. Potilaat, joilla ei ole mahdollista saavuttaa tätä hengenahdistustasoa 3 minuutin vakionopeuskävelytestin lopussa, suljetaan pois jatkotutkimuksesta.

Potilaat siirtyvät sitten cross-over-tutkimussuunnitelmaan, jonka aikana he saavat jompaakumpaa kahdesta tutkimushoidosta: indakaterolia 110 µg/glykopyrroniumia 50 µg (Ultibro®) kerran päivässä tai tiotropiumia 18 µg (Spiriva®) kerran päivässä. Hoitojakso on kolme viikkoa. Kahden hoitovaiheen välissä on 2 viikon pesujakso. Opintojen kokonaiskesto on siis 11 viikkoa.

Käynti #4 ja käynti #6 ovat peruskäyntejä kullakin hoitojaksolla (lukuun ottamatta hengenahdistusta 3 minuutin vakionopeuskävelytestin jälkeen, joka määritetään käynnillä #3). Osallistujat tekevät spirometriaa, keuhkojen tilavuusmittauksia ennen tutkimuslääkkeen saamista ja 1h 20 min sen jälkeen. Kaksi 3 minuutin vakionopeussukkulakävelytestiä suoritetaan 2 h 25 min annostelun jälkeen, alkaen niistä, jotka suoritetaan ja suoritetaan suurimmalla nopeudella V3:lla. Tämä aikataulu valittiin aiempien alan tutkimusten perusteella. Hengenahdistus arvioidaan lähtötilanteen hengenahdistusindeksillä (BDI) ja terveydentila arvioidaan COPD-arviointitestillä (CAT).

Samat toimenpiteet toistetaan jokaisen 3 viikon tutkimushoidon lopussa (käynnit #5 ja #7), ainoa ero on, että krooninen hengenahdistus arvioidaan siirtymävaiheen hengenahdistusindeksillä (TDI).

Sallittu lääkitys Käytetään 3 viikon sisäänajojakso, jonka aikana potilaat saavat avoimen merkinnän ipratropiumia (Atrovent® MDI 20 µg/suihku, 4 suihketta QID) ja prn salbutamolia (Ventolin® MDI 100 µg/suihku, 2 suihketta joka 3. 4 tuntia PRN). Ipratropiumia sallitaan vain sisäänajo- ja pesujaksojen aikana. Ipratropiumin käyttö lopetetaan 12 tuntia ennen opintokäyntejä (käynti 3, 4 ja 6).

Prn-pohjainen salbutamoli sallii koko tutkimuksen ajan, paitsi että se lopetetaan 6 tuntia ennen käyntiä 3, 4, 5, 6 ja 7. Pitkävaikutteinen 2-agonisti on kielletty käynnin 1 jälkeen ja koko tutkimuksen ajan. Inhaloitavat kortikosteroidit sallitaan samalla annoksella kuin ennen tutkimusta. PDE4-estäjät ja leukotrieeniantagonistit ovat myös sallittuja.

Sokkoutus Potilas ja tutkimushenkilöstö sokennetaan hoidon antamiselle kahden tutkimusjakson aikana. Hoidot koostuivat yhden hoitojakson ajan aktiivisesta Ultibro®-annoksesta kerran vuorokaudessa ja lumelääke Spiriva®-käsihalleria ja toisena jaksona lumelääkettä Ultibro® kerran päivässä ja aktiivista Spiriva®-käsihalleria. Aktiivilääkitys ja lumelääke ovat ulkonäöltään identtisiä ja tutkimuslääkitysjärjestys satunnaistetaan. Valmiiksi pakatut kirjekuoret, jotka sisältävät yhtä suuret määrät inhalaattoriyhdistelmää, numeroidaan ja säilytetään turvallisessa paikassa (sairaalan tai tutkimuspaikan apteekissa). Tutkimustiedonkeruun päätyttyä sokea koodi avataan, kun ensisijainen data-analyysi on suoritettu.

Paikan mukaan kerrostettu satunnaistaminen tapahtuu vierailulla 4 ja se keskitetään tietokoneistetun järjestelmän ja valmiiksi pakattujen tutkimuslääkkeiden avulla.

Arviointikriteeri:

Ensisijainen päätepiste on ero Borgin hengenahdistuspisteissä 3 minuutin vakionopeussukkulakävelytestin jälkeen 3 viikon hoidon jälkeen indakaterolin 110 µg/glykopyrronium 50 µg (Ultibro®) ja tiotropiumin 18 µg (Spiriva®) välillä. Toissijaiset päätepisteet ovat ero Borgin hengenahdistuspisteissä 3 minuutin vakionopeussukkulakävelytestin jälkeen 3 viikon hoidon jälkeen indakaterolin 110 µg/glykopyrronium 50 µg (Ultibro®) ja lähtötason (käynti nro 3) ja tiotropiumin 18 µg (Spiriva®) välillä. ) yksin verrattuna perusarvoon (käynti #3). Hengenahdistusvaste ensimmäisen hoitoannoksen jälkeen myös arvioidaan. Arvioidaan myös hoitojen väliset erot keuhkojen toiminnan paranemisessa (FEV1 ja sisäänhengityskapasiteetti), TDI- ja CAT-pisteissä lähtötasosta (V4) hoitojakson loppuun (V5 ja V7).

Arviointi ja menettelyt

Keuhkojen toiminnan testaus. Spirometria, keuhkojen tilavuus ja diffuusiokapasiteetti mitataan rutiinitekniikoiden mukaisesti.

Suurin asteittainen sukkulakävely. Kuten Singh ja kollegat alun perin kuvasivat, asteittainen sukkulakävely suoritetaan suljetussa käytävässä tasaisella 10 metrin pituisella radalla. Reitti tunnistetaan kahdella kartiolla, joista kumpikin on sijoitettu 0,5 metrin päähän kummastakin päästä, jotta potilaat voivat kävellä ympyrässä ja välttää näin äkillisten suunnanmuutosten tarpeen. Potilaat kävelevät ennalta määrätyssä rytmissä CD-levyltä toistetun äänisignaalin sanelemana. Kävelynopeudeksi asetetaan aluksi 0,50 m/s ja sitä nostetaan 0,17 m/s joka minuutti, kunnes potilas saavuttaa maksimikapasiteettinsa. Koska rohkaisun vaikutukset kävelysuoritukseen on osoitettu, potilaita ei rohkaista koko testin aikana. Lopullinen mitta on kävelty matka metreinä.

3 minuutin vakionopeussukkulakävelytesti. Tämä testi koostuu yhdestä kolmen minuutin kävelykierroksesta alkuperäisellä kävelynopeudella 4,0 km/h. Kolmekymmentä minuuttia tämän ensimmäisen kävelykierroksen jälkeen suoritetaan toinen testi kävelynopeudella joko 6,0 tai 2,5 km/h. Toinen kävelynopeus määräytyy sen perusteella, kuinka kyky suorittaa testi nopeudella 4,0 km/h. Jos potilas ei voi suorittaa ensimmäistä testiä, toinen nopeus lasketaan 2,5 km/h:iin. Jos potilas jaksaa kantaa ensimmäisen testin läpi, toinen kävelynopeus nostetaan 6,0 km/h:iin. Potilaita pyydetään suorittamaan kaksi testiä kahdella eri nopeudella, jotta voidaan määrittää kolmen eri kävelynopeuden joukosta suurin nopeus, joka voidaan ylläpitää koko 3 minuutin ajan. Näin tehdessämme tavoitteenamme on saada aikaan hengenahdistus, joka on riittävän korkea terapiassa. Nämä kävelynopeudet on valittu aiemman työmme19 perusteella, mikä osoittaa, että ne olivat riittävän vaativia aiheuttamaan mitattavissa olevia hengenahdistuksia ja että useimmat kohtalaiset tai vaikeat keuhkoahtaumatautipotilaat pystyvät suorittamaan testin halutun ajan. Potilaita ohjataan seuraamaan äänisignaalia testin koko 3 minuutin ajan tai kunnes oireet ovat rajoittuneet. Heitä neuvotaan kävelemään sairaalan käytävälle asetettujen kahden kartion ympäri ja tahdistamaan kävelyään tavalla, jolla he eivät odota kartioiden kohdalla seuraavaa äänisignaalia.

Sydän- ja hengitystoimenpiteet. Jokaisen rasitustestin aikana sydän- ja hengitysparametrit mitataan kaupallisesti saatavalla harjoituspiirillä. Hengenahdistus arvioidaan 10 pisteen muunnetulla Borg-asteikolla, joka sijoitetaan kurssin toiseen päähän.