Ultibro® versus Spiriva® alene for å redusere anstrengelsesdyspné hos pasienter med moderat til alvorlig KOLS (RED)

Grunnlaget for KOLS-terapi er å kombinere inhalasjonsterapi for å optimalisere fordelene slik det ble gjort for flere år siden ved å assosiere korttidsvirkende β2-agonister og muskarin antagonist. Den nylige tilgjengeligheten av LABA/LAMA faste kombinasjonsprodukter én gang daglig gjør denne terapeutiske strategien enda mer tiltalende og fremstår som et lovende behandlingsalternativ ved KOLS. Et relevant spørsmål angående disse nye LABA/LAMA-kombinasjonene er om de gir overlegne fordeler sammenlignet med et enkelt middel. Faste kombinasjoner av LABA/LAMA én gang daglig forbedrer konsekvent lungefunksjonen sammenlignet med monoterapi. Nøkkelspørsmålet er om de gir overlegen effekt til monoterapi på pasientens orienterte kliniske utfall, utover forbedring av lungefunksjonen. Når det gjelder faste kombinasjoner av LABA/LAMA én gang daglig kan redusere forverringsfrekvensen og oppfatningen av dyspné, videre til det som kan oppnås med monokomponentene. Faste kombinasjoner av LABA/LAMA én gang daglig forbedrer også treningstoleransen sammenlignet med placebo, men det er usikkert om de gir ekstra fordel i forhold til monoterapi.

Dyspné er det mest plagsomme symptomet ved KOLS, og det antas at hovedmekanismen som bronkodilatatorer forbedrer treningstoleransen er ved å redusere dyspné. Som sådan virker dyspnémåling som et gyldig surrogat for treningstoleranse. En fordel med dyspnémåling fremfor måling av treningsutholdenhet er at den ikke krever maksimal innsats. I denne forbindelse kan det være et mindre støyende resultat enn treningsvarigheten. Dyspné kan kvantifiseres i løpet av 6-minutters gangtesten, men sammenligninger før og etter intervensjon gjøres vanskelig siden ganghastigheten og dermed treningsstimulansen ikke kontrolleres under testen. En annen strategi for å evaluere effekten av intervensjoner på anstrengelsesdyspné er å sammenligne dyspné ved isotid mens du kontrollerer gang- eller sykkelhastigheten under utholdenhetsskyttel-gåtesten eller syklingstesten med konstant hastighet. En begrensning ved denne tilnærmingen er at dyspnémåling før og etter intervensjon ikke alltid oppnås på samme tidspunkt siden varigheten av testen er variabel. For å overvinne dette problemet kan lineær interpolasjon brukes til å estimere dyspné. Denne tilnærmingen er imidlertid ikke så robust som når en "ekte" dyspné-skår er direkte oppnådd fra pasientene.

For å omgå disse vanskelighetene, har etterforskerne nylig utviklet en sterk og enkel treningsmetodikk hvis primære mål er å vurdere anstrengelsesdyspné hos pasienter med KOLS: 3-minutters gåtest med konstant hastighet. Under denne testen, som er en modifikasjon av utholdenhetsskyttel-gåtesten, blir pasientene bedt om å gå rundt to kjegler satt opp i en flat korridor og atskilt med 10 meter. Et lydsignal brukes til å pålegge ganghastigheten, og testen avsluttes med en fast varighet på 3 minutter eller til symptomene blir uutholdelige. På forhåndsspesifisert tidspunkt under testen, og ved slutten av testen (3 min), blir pasientene bedt om å score sin oppfatning av dyspné på en Borg-skala. Gjennomførbarheten og reproduserbarheten av denne testen for å gi en standardisert fysisk stimulans og et målbart nivå av dyspné hos pasienter med moderat til alvorlig KOLS er rapportert. I en studie bekreftet etterforskerne også responsen til denne testen på bronkodilatasjon, og rapporterte statistisk og klinisk signifikant reduksjon i Borg-dyspné-score med ipratropiumbromid sammenlignet med placebo.

Metodikk:

Studiet vil kreve 7 besøk; innkjørings- og familiariseringsfasen (besøk #1-3), behandling A-fasen (besøk #4-5) og behandling B-fasen (besøk #6-7).

Det første besøket vil bli brukt til å gjennomgå inkluderingskriteriene og for å innhente samtykke. En spirometri vil bli tatt. Pasient på tiotropium eller glykopyrronium vil bli byttet til åpent ipratropium (se tillatt medisin). Besøk nr. 2 vil inkludere lungefunksjonstesting inkludert spirometri, lungevolum og diffusjonskapasitetsmålinger. En maksimal inkrementell skyttelgangtest, KOLS-vurderingstesten (CAT) og MRC-skalaen vil også bli fullført. Pasientene vil da bli kjent med 3-minutters skyttelgangtest med konstant hastighet. Under besøk nr. 3, vil pasienter utføre to 3-minutters skyttelgang-tester med konstant hastighet som vil tjene til å bestemme dyspné ved baseline. Etterforskerne vil sikte på en dyspné Borg Score > 3, begrunnelsen er at det er viktig å få et signifikant dyspnésignal med tanke på at målet med studien er å evaluere effekten av bronkodilatasjon for å forbedre dyspné. Pasienter hvor det ikke vil være mulig å oppnå dette nivået av dyspné ved slutten av 3-minutters skyttelgangtesten med konstant hastighet, vil bli ekskludert for videre studiedeltakelse.

Pasienter vil deretter gå inn i cross-over-studiedesignet hvor de vil motta en av de to studiebehandlingene: indacaterol 110 µg/Glycopyrronium 50 µg (Ultibro®) en gang daglig eller Tiotropium 18 µg (Spiriva®) en gang daglig. Behandlingsperioden vil være tre uker. Det vil være en 2-ukers utvaskingsperiode mellom de to behandlingsfasene. Samlet studietid blir dermed 11 uker.

Besøk nr. 4 og besøk nr. 6 vil være baseline-besøkene for hver behandlingsperiode (bortsett fra dyspné etter 3-minutters gåtest med konstant hastighet, som vil bli bestemt ved besøk nr. 3). Deltakerne vil utføre spirometri, lungevolummålinger før og 1 time og 20 minutter etter å ha mottatt studiemedisinen. To 3-minutters skyttelgang-tester med konstant hastighet vil bli utført 2t og 25 minutter etter dosering, og starter med den som utføres og fullføres med høyeste hastighet ved V3. Denne tidsplanen ble valgt basert på tidligere studier på dette feltet. Dyspné vil bli vurdert med baseline dyspné-indeksen (BDI) og helsestatus vil bli evaluert av COPD Assessment Test (CAT).

De samme prosedyrene vil bli gjentatt ved slutten av hver 3-ukers studiebehandling (besøk #5 og #7), den eneste forskjellen er at kronisk dyspné vil bli vurdert med overgangsdyspnéindeksen (TDI).

Tillatt medisinering Det vil være en 3-ukers innkjøringsperiode hvor pasienter på vil få åpent ipratropium (Atrovent® MDI 20 µg/puff, 4 drag QID) og prn salbutamol (Ventolin® MDI 100 µg/puff, 2 drag hver 3. 4 timer PRN). Ipratropium vil kun være tillatt under innkjørings- og utvaskingsperioder. Ipratropium vil bli stoppet tolv timer før studiebesøk (besøk nr. 3, 4 og 6).

Salbutamol på prn-basis vil tillate gjennom hele studien bortsett fra at den vil bli stoppet 6 timer før besøk nr. 3, 4, 5, 6 og 7. Langtidsvirkende 2-agonister vil være forbudt etter besøk nr. 1 og under hele studiens varighet. Inhalerte kortikosteroider vil være tillatt i samme dose som før studien. PDE4-hemmere og leukotrienantagonister vil også være tillatt.

Blinding Pasient og studiepersonell vil bli blindet for behandlingsadministrasjonen i løpet av de 2 studieperiodene. Behandlingene vil for én behandlingsperiode bestå av aktiv Ultibro® en gang daglig og placebo Spiriva® handihaler, og for den andre perioden av placebo Ultibro® en gang daglig og aktiv Spiriva® handihaler. Aktiv medisin og placebo vil ha identisk utseende og rekkefølgen på studiemedisinering vil bli randomisert. Ferdigpakkede konvolutter som inneholder like mengder inhalatorkombinasjon vil nummereres og oppbevares på et sikkert sted (apotek på sykehuset eller forskningsstedet). På slutten av studiedatainnsamlingen vil blindkoden åpnes etter å ha fullført primærdataanalysen.

Randomisering stratifisert etter sted vil skje ved besøk nr. 4 og vil bli sentralisert ved hjelp av et datastyrt system og ferdigpakket studiemedisin.

Evalueringskriterier:

Primært endepunkt vil være forskjellen i Borg-dyspné-score etter 3-minutters skyttelvandringstest med konstant hastighet etter 3 ukers behandling mellom indacaterol 110 µg/Glycopyrronium 50 µg (Ultibro®) versus Tiotropium 18 µg (Spiriva®) alene. Sekundære endepunkter vil være forskjellen i Borg-dyspné-poengsum etter 3-minutters skyttelvandringstest med konstant hastighet etter 3 ukers behandling mellom indacaterol 110 µg/Glycopyrronium 50 µg (Ultibro®) versus baseline-verdi (besøk #3) og mellom Tiotropium 18 µg (Spiriva®) ) alene versus grunnlinjeverdi (besøk #3). Dyspnéresponsen etter den første dosen av behandlingen vil også bli vurdert. Forskjellene mellom behandlinger i forbedring av lungefunksjon (FEV1 og inspirasjonskapasitet), TDI- og CAT-skåre fra baseline (V4) til slutten av behandlingsperioden (V5 og V7) vil også bli evaluert.

Vurdering og prosedyrer

Lungefunksjonstesting. Spirometri, lungevolumer og diffusjonskapasitet vil bli målt etter rutineteknikker.

Maksimal inkrementell skyttelgang. Som opprinnelig beskrevet av Singh og kolleger, vil den inkrementelle skyttelvandringen bli utført i en lukket korridor på en flat 10 m lang bane. Banen vil bli identifisert av to kjegler, hver plassert 0,5 m fra hver ende for å la pasienter gå i sirkel og dermed unngå behov for brå retningsendringer. Pasienter vil gå i en forhåndsbestemt rytme, som diktert av et lydsignal som spilles av fra en CD. Ganghastigheten vil i utgangspunktet settes til 0,50 m/sek og økes med 0,17 m/sek hvert minutt til pasienten når maksimal kapasitet. Siden effekten av oppmuntring på gangprestasjoner er påvist, vil ingen oppmuntring bli gitt til pasienter gjennom hele testen. Det endelige målet vil være gått distanse, uttrykt i meter.

3-minutters gåtest for skyttel med konstant hastighet. Denne testen består av ett anfall på tre minutters gange med en starthastighet på 4,0 km/t. Tretti minutter etter denne første gang, vil en ny test bli utført med en ganghastighet på enten 6,0 eller 2,5 km/t. Den andre ganghastigheten vil bli bestemt av evnen til å gjennomføre testen ved 4,0 km/t. Hvis en pasient ikke kan fullføre den første testen, vil den andre hastigheten trappes ned til 2,5 km/t. Hvis en pasient er i stand til å gjennomføre den første testen, vil den andre ganghastigheten økes til 6,0 km/t. Pasienter vil bli bedt om å utføre to tester med to forskjellige hastigheter for å bestemme, blant de 3 forskjellige ganghastighetene, den høyeste hastigheten som kan opprettholdes i hele 3 minutter. Ved å gjøre dette er målet vårt å indusere et nivå av dyspné som er tilstrekkelig høyt til å være mottagelig for terapi. Disse ganghastighetene er valgt basert på vårt tidligere arbeid19 som viser at disse var tilstrekkelig krevende til å indusere målbare nivåer av dyspné og at de fleste moderate til alvorlige pasienter med KOLS er i stand til å fullføre testen i ønsket varighet. Pasienter vil bli bedt om å følge lydsignalet i hele 3 minutter av testen eller til de blir symptombegrensede. De vil bli bedt om å gå rundt de to kjeglene som er satt opp i gangen på sykehuset og gå i tempo på en måte å ikke vente ved kjeglene på følgende lydsignal.

Hjerte- og ventilasjonstiltak. Under hver treningstest vil hjerte- og ventilasjonsparametere bli målt ved hjelp av en kommersielt tilgjengelig treningskrets. Dyspné vil bli vurdert ved hjelp av en 10-punkts modifisert Borg-skala som vil bli plassert i en ekstremitet av forløpet.