Ultibro® Versus Spiriva® Ensam för att minska ansträngningsdyspné hos patienter med måttlig till svår KOL (RED)

Grunden för KOL-terapi är att kombinera inhalationsterapi för att optimera fördelarna som det gjordes för flera år sedan genom att associera kortverkande β2-agonister och muskarinantagonister. Den senaste tidens tillgänglighet av fasta kombinationsprodukter LABA/LAMA en gång dagligen gör denna terapeutiska strategi ännu mer tilltalande och framstår som ett lovande behandlingsalternativ vid KOL. En relevant fråga angående dessa nya LABA/LAMA-kombinationer är om de ger överlägsna fördelar jämfört med ett enda medel. Fasta kombinationer av LABA/LAMA en gång dagligen förbättrar konsekvent lungfunktionen jämfört med monoterapi. Nyckelfrågan är om de ger överlägsen effekt till monoterapi på patientens orienterade kliniska resultat, utöver förbättring av lungfunktion. När det gäller fasta kombinationer av LABA/LAMA en gång dagligen kan minska exacerbationshastigheten och uppfattningen av dyspné, utöver vad som kan erhållas med monokomponenterna. Fasta kombinationer av LABA/LAMA en gång dagligen förbättrar också träningstoleransen jämfört med placebo, men om de ger ytterligare fördelar jämfört med monoterapi är osäkert.

Dyspné är det mest besvärliga symtomet vid KOL och man upplever att huvudmekanismen genom vilken luftrörsvidgande medel förbättrar träningstoleransen är genom att minska andnöd. Som sådan verkar dyspnémätning vara ett giltigt surrogat för träningstolerans. En fördel med mätning av dyspné jämfört med mätning av träningsuthållighet är att den inte kräver en maximal ansträngning. I detta avseende kan det vara ett mindre bullrigt resultat än träningens varaktighet. Dyspné kan kvantifieras under 6-minuters gångtestet men jämförelser före och efter intervention försvåras eftersom gånghastigheten och därmed träningsstimulansen inte kontrolleras under testet. En annan strategi för att utvärdera effekterna av interventioner på ansträngningsdyspné är att jämföra dyspné vid isotid samtidigt som man kontrollerar gång- eller cykelhastigheten under uthållighetsskyttelns gångtest eller cykeltestet med konstant hastighet. En begränsning av detta tillvägagångssätt är att dyspnémätning före och efter intervention inte alltid erhålls vid samma tidpunkt eftersom testets varaktighet är variabel. För att övervinna detta problem kan linjär interpolation användas för att uppskatta dyspné. Detta tillvägagångssätt är dock inte lika robust som när en "riktig" dyspnépoäng erhålls direkt från patienterna.

För att kringgå dessa svårigheter har utredarna nyligen utvecklat en stark och enkel träningsmetodik vars primära mål är att bedöma ansträngningsdyspné hos patienter med KOL: 3-minuters shuttle-gångtestet med konstant hastighet. Under detta test, som är en modifiering av uthållighetsskyttelns gångtest, uppmanas patienterna att gå runt två koner som är uppsatta i en platt korridor och åtskilda med 10 m. En ljudsignal används för att påtvinga gånghastigheten och testet avslutas med en bestämd varaktighet på 3 minuter eller tills symtomen blir outhärdliga. Vid förutbestämd tidpunkt under testet och i slutet av testet (3 min) uppmanas patienterna att bedöma sin uppfattning om dyspné på en Borg-skala. Genomförbarheten och reproducerbarheten av detta test för att tillhandahålla en standardiserad fysisk stimulans och en mätbar nivå av dyspné hos patienter med måttlig till svår KOL har rapporterats. I en studie bekräftade utredarna även testets lyhördhet för bronkodilation, och rapporterade statistiskt och kliniskt signifikant minskning av Borg-dyspnépoäng med ipratropiumbromid jämfört med placebo.

Metodik:

Studien kommer att kräva 7 besök; inkörnings- och bekantskapsfasen (besök #1-3), behandling A-fasen (besök #4-5) och behandling B-fasen (besök #6-7).

Det första besöket kommer att användas för att se över inklusionskriterierna och för att erhålla samtycke. En spirometri kommer att erhållas. Patient på tiotropium eller glykopyrronium kommer att bytas till öppen ipratropium (se tillåten medicin). Besök nr 2 kommer att inkludera lungfunktionstestning inklusive spirometri, lungvolymer och diffusionskapacitetsmätningar. Ett maximalt inkrementellt gångtest för skytteln, KOL-bedömningstestet (CAT) och MRC-skalan kommer också att genomföras. Patienterna kommer sedan att bekanta sig med 3-minuters shuttle-gångtestet med konstant hastighet. Under besök #3 kommer patienterna att utföra två 3-minuters skyttelgångstest med konstant hastighet som kommer att tjäna till att fastställa dyspné vid baslinjen. Utredarna kommer att sikta på en dyspné Borg Score > 3, motiveringen är att det är viktigt att få en signifikant dyspnésignal med tanke på att syftet med studien är att utvärdera effekten av luftrörsvidgning för att förbättra dyspné. Patienter hos vilka det inte kommer att vara möjligt att uppnå denna nivå av dyspné i slutet av 3-minuters skyttelgångstestet med konstant hastighet kommer att uteslutas för ytterligare studiedeltagande.

Patienterna kommer sedan in i cross-over-studiedesignen under vilken de kommer att få en av de två studiebehandlingarna: indacaterol 110 µg/Glycopyrronium 50 µg (Ultibro®) en gång om dagen eller Tiotropium 18 µg (Spiriva®) en gång om dagen. Behandlingstiden kommer att vara tre veckor. Det kommer att vara en 2-veckors tvättperiod mellan de två behandlingsfaserna. Total studietid blir alltså 11 veckor.

Besök #4 och besök #6 kommer att vara baslinjebesöken för varje behandlingsperiod (förutom för dyspné efter 3-minuters skyttelgångstest med konstant hastighet som kommer att fastställas vid besök #3). Deltagarna kommer att utföra spirometri, lungvolymmätningar före och 1 timme och 20 minuter efter att de fått studiemedicinen. Två 3-minuters skyttelgångstest med konstant hastighet kommer att utföras 2h 25 min efter dosering, med början med det som utförs och slutförs med högsta hastighet vid V3. Detta tidsschema har valts utifrån tidigare studier inom detta område. Dyspné kommer att bedömas med baslinje dyspnéindex (BDI) och hälsostatus kommer att utvärderas med COPD Assessment Test (CAT).

Samma procedurer kommer att upprepas i slutet av varje 3-veckors studiebehandling (besök #5 och #7), den enda skillnaden är att kronisk dyspné kommer att bedömas med övergångsdyspnéindex (TDI).

Tillåten medicinering Det kommer att finnas en 3-veckors inkörningsperiod under vilken patienter på kommer att få öppen ipratropium (Atrovent® MDI 20 µg/bloss, 4 bloss QID) och prn salbutamol (Ventolin® MDI 100 µg/puff, 2 bloss var 3- 4 timmar PRN). Ipratropium kommer endast att tillåtas under inkörnings- och tvättperioderna. Ipratropium stoppas tolv timmar före studiebesök (besök nr 3, 4 och 6).

Salbutamol på prn-basis kommer att tillåta under hela studien förutom att det kommer att stoppas 6 timmar före besök #3, 4, 5, 6 och 7. Långverkande 2-agonister kommer att vara förbjudna efter besök #1 och under hela studietiden. Inhalerade kortikosteroider kommer att tillåtas i samma dos som före studien. PDE4-hämmare och leukotrienantagonister kommer också att tillåtas.

Blindning Patient och studiepersonal kommer att bli blinda för behandlingsadministrationen under de två studieperioderna. Behandlingarna kommer under en behandlingsperiod att bestå av aktiv Ultibro® en gång om dagen och placebo Spiriva® handihaler, och under den andra perioden av placebo Ultibro® en gång om dagen och aktiv Spiriva® handihaler. Aktiv medicinering och placebo kommer att ha identiskt utseende och ordningen för studiemedicinering kommer att randomiseras. Färdigförpackade kuvert som innehåller lika stora mängder inhalatorkombination kommer att numreras och förvaras på ett säkert ställe (sjukhusets apotek eller forskningsplatsen). I slutet av insamlingen av studiedata kommer blindkoden att öppnas efter att ha genomfört den primära dataanalysen.

Randomisering stratifierad per plats kommer att ske vid besök #4 och kommer att centraliseras med hjälp av ett datoriserat system och färdigförpackad studiemedicin.

Evalutionskriterie:

Primärt effektmått kommer att vara skillnaden i Borg-dyspnépoäng efter 3-minuters skyttelgångstest med konstant hastighet efter 3 veckors behandling mellan indacaterol 110 µg/Glycopyrronium 50 µg (Ultibro®) kontra Tiotropium 18 µg (Spiriva®) enbart. Sekundära effektmått kommer att vara skillnaden i Borg-dyspnépoäng efter 3-minuters skyttelgångstest med konstant hastighet efter 3 veckors behandling mellan indacaterol 110 µg/Glycopyrronium 50 µg (Ultibro®) mot baslinjevärde (besök #3) och mellan Tiotropium 18 µg (Spiriva®) ) enbart kontra baslinjevärde (besök #3). Dyspnésvaret efter den första behandlingen kommer också att bedömas. Skillnaderna mellan behandlingarna i förbättringen av lungfunktionen (FEV1 och inspiratorisk kapacitet), TDI- och CAT-poäng från baslinje (V4) till slutet av behandlingsperioden (V5 och V7) kommer också att utvärderas.

Bedömning och rutiner

Test av lungfunktion. Spirometri, lungvolymer och diffusionskapacitet kommer att mätas enligt rutintekniker.

Maximal inkrementell skyttelvandring. Som ursprungligen beskrevs av Singh och kollegor kommer den inkrementella skyttelvandringen att utföras i en sluten korridor på en platt 10 m lång bana. Banan kommer att identifieras av två koner, var och en placerad 0,5 m från vardera änden för att låta patienterna gå i cirkel och därigenom undvika behovet av abrupta riktningsändringar. Patienterna kommer att gå i en förutbestämd rytm, som dikteras av en ljudsignal som spelas från en CD. Gånghastigheten kommer initialt att ställas in på 0,50 m/sek och kommer att ökas med 0,17 m/sek varje minut tills patienten når maximal kapacitet. Eftersom effekterna av uppmuntran på gångprestanda har visats, kommer ingen uppmuntran att ges till patienter under hela testet. Det slutliga måttet kommer att vara promenerad distans, uttryckt i meter.

3-minuters skyttelgångstest med konstant hastighet. Detta test består av en gång på tre minuters gång vid den initiala gånghastigheten på 4,0 km/h. Trettio minuter efter denna första gång kommer ett andra test att utföras med en gånghastighet på antingen 6,0 eller 2,5 km/h. Den andra gånghastigheten bestäms av förmågan att klara testet i 4,0 km/h. Om en patient inte kan genomföra det första testet kommer den andra hastigheten att sänkas till 2,5 km/h. Om en patient klarar av det första testet kommer den andra gånghastigheten att höjas till 6,0 km/h. Patienterna kommer att uppmanas att utföra två tester med två olika hastigheter för att bestämma, bland de 3 olika gånghastigheterna, den högsta hastighet som kan hållas under hela 3 minuter. Därmed är vårt mål att inducera en nivå av dyspné som är tillräckligt hög för att vara mottaglig för terapi. Dessa gånghastigheter är valda utifrån vårt tidigare arbete19 som visar att dessa var tillräckligt krävande för att inducera mätbara nivåer av dyspné och att de flesta måttliga till svåra patienter med KOL kan genomföra testet under den önskade varaktigheten. Patienterna kommer att uppmanas att följa ljudsignalen under hela 3 minuter av testet eller tills de blir symtombegränsade. De kommer att instrueras att gå runt de två konerna som är uppställda i sjukhuskorridoren och ta sin promenad på ett sätt att inte vänta vid konerna på följande ljudsignal.

Hjärt- och andningsåtgärder. Under varje träningstest kommer hjärt- och andningsparametrar att mätas med hjälp av en kommersiellt tillgänglig träningskrets. Dyspné kommer att bedömas med hjälp av en 10-punkts modifierad Borg-skala som kommer att placeras i ena änden av kursen.