CNGA3関連の色覚異常患者におけるrAAV.hCNGA3遺伝子治療の安全性と有効性 (Colourbridge)

タイトル:無作為化、待機リスト制御、オブザーバーマスク試験で調査されたCNGA3関連色覚異常の成人および未成年の患者におけるrAAV.hCNGA3の両側単回網膜下注射の安全性と有効性

フェーズ: I/II

適応症：CNGA3関連の色覚異常

目的：CNGA3関連の色覚異常を有する成人および未成年の患者におけるrAAV.hCNGA3の単一の両側網膜下注射の安全性と有効性を証明すること。

研究デザイン：オープン、単一センター、無作為化、待機リスト管理、オブザーバーマスク試験

調査対象母集団：

包含基準（両眼）

• 色覚異常の臨床診断
• 6～12歳
• 18歳以上
• CNGA3の変異を確認
• BCVA≧20/400
• 3°の偏心で10μmの最小外核層の厚さ（通常= 38±6μm）
• -研究プロトコルを理解する能力と同意する意欲
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染していない
• 男性患者は、治療後最初の 6 か月間はコンドームを使用することに同意する必要があります。
• 出産の可能性のある女性患者は、治療後の最初の6か月間、効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。
• 出産の可能性のある女性の妊娠検査陰性（閉経後2年または外科的に無菌の女性は、出産の可能性があるとは見なされません）

除外基準

• • 他の疾患によるその他の網膜症。 (ただし、これらに限定されない) 動脈性高血圧症、外傷または後天性炎症性疾患 (ブドウ膜炎血清学) 、未熟児の網膜症
• 全身状態（例： 冠状動脈性心疾患、先天性/遺伝性疾患、自己免疫疾患) は、研究への参加または結果の測定に影響を与える可能性があります
• 過去3か月以内の他の研究への現在または最近の参加または生物学的製剤の投与
• 最近（6か月）の眼科手術、医療機器の硝子体内または網膜下移植
• -研究で使用される化合物に対する既知の感受性
• 全身性免疫抑制の禁忌
• -出産の可能性のある対象/パートナー -投薬後6か月間、適切な避妊を使用することを望まない
• 授乳中または妊娠中の女性対象の女性
• -研究者の意見では、潜在的な被験者を研究に適さないものにするその他の原因
• 別の色覚異常遺伝子の変異
• 計画された手術を考慮した禁忌（例： 貧血 Hb<8g/dl、重度の凝固障害、重度の血圧変動など) 全身麻酔に対する不耐性および禁忌を含む
• 眼球混濁および成熟白内障
• 病歴における単純ヘルペスウイルスによる眼感染症
• 眼の悪性腫瘍の病歴
• 内部網膜の障害（例： 病歴に網膜剥離）
• 視神経の損傷として定義される緑内障
• 血管網膜閉塞
• コントロール不良の病歴 (HbA1c > 7%) 糖尿病 1型または2型
• -組み入れ前14日以内に全身性コルチコイドで治療された患者
• 全身性疾患または医学的に重大な検査値の異常値 > 3 UNL を含む血液分析 (組み入れ時の腎機能および肝機能を含む)
• もう一方の反対側の目の視力の欠如
• 薬理学的散瞳の禁忌（例： 角ブロック緑内障の既往）

患者番号: 3 層: コホート A n = 4、18 歳以上、フェーズ I/II への以前の参加、コホート B n = 4、18 歳以上、コホート C n = 6、6 ～ 12 歳

処理：

各コホートは、異なる時点で各眼に rAAV.hCNGA3 の 1x10e11 ベクター ゲノム粒子の 1 回の網膜下注射を受けます。 最初の目がプロトコル バージョン 5.0 の下で治療を受けたコホート A は、2 番目の目に 1 回の注射のみを受けます。

標準的な 3 ポート 23G 扁平部硝子体切除術の後、バランスの取れた塩溶液を使用して、制御された方法で局所的な一次網膜剥離を誘発します。 ベクター ソリューションは、ポート システムに適合するように、標準の 23G 本体内に使い捨ての 41G 拡張可能な網膜下注射針を使用して適用されます。

主要エンドポイント:

主要評価項目の安全性: 治療後 12 か月の安全性評価、記述的 主要評価項目の有効性: コントラスト感度 (Pelli Robson 3 m) 治療後 6 か月

主な副次評価項目 治療後 12 か月の有効性:

• コントラスト感度 (Pelli Robson 3 m)
• ETDRS 視力プロトコルを使用して評価された BCVA
• マイクロペリメトリー (MAIA) (20°)
• 色彩瞳孔カンピメトリー
• 患者から報告されたアウトカム (VFQ25/CVFQ、A3-PRO) 主要評価項目としての安全性は、眼の炎症の臨床検査 (細隙灯、眼底生体顕微鏡検査、眼底写真撮影) によって評価されます。 全身の安全性は、バイタルサイン、ルーチンの臨床化学検査 (CRP、ESR を含む) および完全/分画血球計算によって評価されます。 免疫病理学のエッセイには、rAAV8 キャプシドタンパク質に対する体液性抗体の特定の酵素結合免疫吸着アッセイが含まれます。 生体内分布は、血液、尿、唾液、涙液中の rAAV8 ゲノムのポリメラーゼ連鎖反応研究によって監視されます。

統計的方法:

有効性: 主要評価項目 (6 か月後のコントラスト感度) の分析は、コホート B と C の両眼 (n=10) とコホート A の片眼のみ (n =4) 左目と右目の依存性に対する GEE 補正あり。 待機グループでは、2 番目の (治療) フェーズが使用されます。 依存関係は、両眼に寄与するコホート B および C に現れますが、有効性分析に片眼のみに寄与するコホート A には現れません。 この研究は、この分析のために強化されています。 正しい標準誤差とモデル パラメーターのロバストな推定値を明らかにする特定のタイプの IEE (独立性推定方程式) を使用します。

さらに、共分散のベースライン調整分析と被験者間比較を使用して、介入群と​​対照群 (待機群) (n=7 対 7) を比較します。 この分析では、コホート B と C の両方の眼とコホート A の新たに治療された眼のみを含む一次分析について説明したように、GEE を使用します。

一次分析母集団は、ベースライン測定値を持つ患者のみが含まれる ITT になります。 片目でベースライン測定値を提供する患者の場合、この目のみが含まれます。 ベースラインのみが利用可能で、フォローアップデータが利用できない場合、サンプリング単位「目」で複数の代入が行われます。 完全なコホート (n=14) および下位層 (プールされた n=4、4、6) に対して記述パラメーターが与えられ、さらに、主観的測定値と客観的測定値を比較するための記述的な相関分析が行われます。

安全性 (ITT): AE および SAE は、ライン リストおよび表を使用して文書化されます (MedDRA コードが適用されます)。 両側 95% 信頼区間を含む、特定のクラスのイベントの度数表が提供されます。

分析 (1) の目的は、同様のデザインの第 III 相試験のサンプル サイズ推定の証拠を獲得することです。分析 (2) は、サンプル サイズの推定に基づいて検証および強化されます。

タイム スケジュール: 2015 年 11 月の試験の募集終了 2022 年 4 月、試験の終了 2027 年 4 月、患者ごとの試験期間: 1 年間、4 年間のフォローアップ。

最終研究報告書は、4年間の追跡調査期間（治療後5年）の完了後に作成されます。