Bezpieczeństwo i skuteczność terapii genowej rAAV.hCNGA3 u pacjentów z achromatopsją powiązaną z CNGA3 (Colourbridge)

Tytuł: Bezpieczeństwo i skuteczność obustronnej pojedynczej iniekcji podsiatkówkowej rAAV.hCNGA3 u dorosłych i nieletnich pacjentów z achromatopsją sprzężoną z CNGA3, badane w randomizowanym, kontrolowanym przez listę oczekujących badaniu z maską obserwatora

Faza: I/II

Wskazanie: achromatopsja związana z CNGA3

Cel: udowodnienie bezpieczeństwa i skuteczności pojedynczego obustronnego wstrzyknięcia podsiatkówkowego rAAV.hCNGA3 u dorosłych i nieletnich pacjentów z achromatopsją powiązaną z CNGA3.

Projekt badania: otwarte, jednoośrodkowe, randomizowane, kontrolowane z listy oczekujących, badanie z maską obserwatora

Badana populacja:

Kryteria włączenia (oboje oczu)

• diagnostyka kliniczna achromatopsji
• 6-12 lat
• ≥ 18 lat
• potwierdzona mutacja w CNGA3
• BCVA ≥ 20/400
• minimalna grubość zewnętrznej warstwy jądrowej 10 µm przy mimośrodowości 3 ° (normalna = 38 ± 6 µm)
• zdolność zrozumienia i chęć wyrażenia zgody na protokół badania
• brak zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV)
• Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na używanie prezerwatyw w ciągu pierwszych 6 miesięcy po leczeniu.
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w ciągu pierwszych 6 miesięcy po leczeniu.
• negatywny wynik testu ciążowego u kobiet zdolnych do zajścia w ciążę (kobiety, która jest dwa lata po menopauzie lub bezpłodności chirurgicznej, nie uważa się za zdolną do zajścia w ciążę)

Kryteria wyłączenia

• • jakakolwiek inna retinopatia spowodowana innymi chorobami, np. (ale nie wyłącznie) nadciśnienie tętnicze, uraz lub nabyta choroba zapalna (serologia zapalenia błony naczyniowej oka), retinopatia przedwczesnego
• warunki systemowe (np. choroba niedokrwienna serca, choroby wrodzone/genetyczne, choroby autoimmunologiczne), które mogą mieć wpływ na udział w badaniu lub pomiar wyników
• obecny lub niedawny udział w innym badaniu lub podawanie czynnika biologicznego w ciągu ostatnich trzech miesięcy
• niedawna (6 miesięcy) operacja oka, wszczepienie wyrobu medycznego do ciała szklistego lub podsiatkówkowego
• znana wrażliwość na jakikolwiek związek użyty w badaniu
• przeciwwskazania do ogólnoustrojowej immunosupresji
• pacjentka/partnerka w wieku rozrodczym, która nie chce stosować odpowiedniej antykoncepcji przez sześć miesięcy po przyjęciu dawki
• kobiety karmiące lub ciężarne
• wszelkie inne przyczyny, które w opinii badacza sprawiają, że potencjalni uczestnicy nie nadają się do badania
• mutacje w innym genie achromatopsji
• przeciwwskazania do planowanego zabiegu (np. niedokrwistość Hb<8g/dl, ciężka koagulopatia, duże wahania ciśnienia krwi) w tym nietolerancja i przeciwwskazania do znieczulenia ogólnego
• zmętnienie oka i dojrzała zaćma
• zakażenie oka wirusem opryszczki pospolitej w wywiadzie medycznym
• historia nowotworów oka
• zaburzenia siatkówki wewnętrznej (np. odwarstwienie siatkówki w historii pacjentów)
• jaskra definiowana jako uszkodzenie nerwu wzrokowego
• okluzja naczyniowa siatkówki
• historia źle kontrolowanej (HbA1c > 7%) Cukrzyca typu 1 lub typu 2
• pacjentów leczonych ogólnoustrojowymi kortykosteroidami w ciągu 14 dni przed włączeniem
• choroba ogólnoustrojowa lub istotne medycznie nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych >3 UNL w badaniu krwi, w tym czynności nerek i wątroby w chwili włączenia
• brak widzenia w drugim przeciwległym oku
• przeciwwskazania do farmakologicznego rozszerzenia źrenic (np. historia jaskry z blokiem kątowym)

Numer pacjenta: 3 Warstwy: Kohorta A n = 4, ≥ 18 lat i poprzedni udział w fazie I/II, Kohorta B n = 4, ≥ 18 lat, Kohorta C n = 6, 6-12 lat

Leczenie:

Każda kohorta otrzyma pojedynczą iniekcję podsiatkówkową 1x10e11 cząstek genomu wektora rAAV.hCNGA3 do każdego oka w różnych punktach czasowych. Kohorta A, u której pierwsze oko zostało poddane leczeniu zgodnie z wersją protokołu 5.0, otrzyma tylko jedno wstrzyknięcie do drugiego oka.

Po standardowej witrektomii pars plana 23G z trzema portami, zrównoważony roztwór soli zostanie użyty do wywołania miejscowego pierwotnego odwarstwienia siatkówki w kontrolowany sposób. Roztwór wektorowy zostanie zastosowany przy użyciu jednorazowych wysuwanych igieł do wstrzyknięć podsiatkówkowych 41G w standardowym korpusie 23G, tak aby pasował do systemu portów.

Główny punkt końcowy:

Pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa: ocena bezpieczeństwa 12 miesięcy po leczeniu, opisowo Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności: wrażliwość na kontrast (Pelli Robson 3 m) 6 miesięcy po leczeniu

Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności 12 miesięcy po leczeniu:

• Wrażliwość na kontrast (Pelli Robson 3 m)
• BCVA oceniano za pomocą protokołu oceny ostrości wzroku ETDRS
• Mikroperymetria (MAIA) (20°)
• Chromatyczna kampimetria źrenicy
• Wyniki zgłaszane przez pacjentów (VFQ25/CVFQ, A3-PRO) Bezpieczeństwo jako pierwszorzędowy punkt końcowy zostanie ocenione na podstawie badania klinicznego zapalenia oka (lampa szczelinowa, biomikroskopia dna oka, fotografia dna oka). Bezpieczeństwo ogólnoustrojowe będzie oceniane na podstawie parametrów życiowych, rutynowych badań chemii klinicznej (w tym CRP, OB) oraz pełnej/rozmazowej morfologii krwi. Eseje z immunopatologii będą obejmować specyficzne testy immunoenzymatyczne dla humoralnych przeciwciał przeciwko białku kapsydu rAAV8. Biodystrybucja będzie monitorowana za pomocą badań reakcji łańcuchowej polimerazy na genomie rAAV8 we krwi, moczu, ślinie i płynie łzowym.

Metody statystyczne:

Skuteczność: Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego (czułość na kontrast po 6 miesiącach) zostanie przeprowadzona przy użyciu porównania przed/po dla całej próbki, w tym obojga oczu w kohorcie B i C (n=10) i tylko jednego oka w kohorcie A (n =4) z poprawką GEE na zależność lewego i prawego oka. W grupie oczekującej stosowana będzie druga faza (terapeutyczna). Zależność pojawia się dla kohort B i C, które uwzględniają oba oczy, ale nie dla kohorty A, która bierze udział tylko w jednym oku w analizie skuteczności. Badanie jest przeznaczone do tej analizy. Użyjemy specyficznego typu IEE (Równań Szacowania Niezależności), które ujawniają prawidłowe błędy standardowe i solidne oszacowanie parametrów modelu.

Dodatkowo porównamy grupę Interwencji z grupą kontrolną (grupa oczekująca) (n=7 vs. 7), stosując analizę kowariancji skorygowaną względem linii bazowej i porównania między podmiotami. Ta analiza będzie wykorzystywać GEE zgodnie z opisem dla analizy pierwotnej, w tym obu oczu kohorty B i C oraz tylko oka nowo leczonego w kohorcie A. Ta analiza będzie miała charakter opisowy i dostarczy dowodów na potrzeby planowania randomizowanego badania fazy III.

Główną populacją do analizy będzie ITT, do której zostaną włączeni tylko pacjenci z pomiarami wyjściowymi. W przypadku pacjentów wykonujących podstawowe pomiary w jednym oku uwzględnione zostanie tylko to oko. Wielokrotna imputacja zostanie przeprowadzona z jednostką próby „oko”, jeśli dostępne są tylko dane podstawowe, ale nie dane uzupełniające. Parametry opisowe zostaną podane dla pełnej kohorty (n=14) oraz dla subwarstw (n=4, 4, 6 połączone), dodatkowo zostanie przeprowadzona analiza korelacji opisowa dla porównania subiektywnych i obiektywnych pomiarów.

Bezpieczeństwo (ITT): AE i SAE będą dokumentowane za pomocą wykazów i tabel (zostanie zastosowany kod MedDRA). Podane zostaną tabele częstości niektórych klas zdarzeń, w tym dwustronne 95% przedziały ufności.

Celem analizy (1) jest uzyskanie dowodów na potrzeby oszacowania wielkości próby dla badania fazy III o podobnym projekcie, gdzie analiza (2) będzie miała charakter potwierdzający i będzie zasilana zgodnie z oszacowaniem wielkości próby.

Harmonogram: badania listopad 2015 koniec rekrutacji 04/2022, koniec badania 04/2027, czas trwania badania na pacjenta: jeden rok z czterema latami obserwacji.

Końcowy raport z badania zostanie przygotowany po zakończeniu czteroletniego okresu obserwacji (5 lat po leczeniu).