RAAV.hCNGA3 基因治疗 CNGA3 连锁全色盲患者的安全性和有效性 (Colourbridge)

标题：双侧单次视网膜下注射 rAAV.hCNGA3 治疗成年和未成年 CNGA3 相关全色盲患者的安全性和有效性，该试验在一项随机、等候名单对照、观察员设盲试验中进行了调查

阶段：I/II

适应症：CNGA3连锁全色盲

目的：证明单次双侧视网膜下注射 rAAV.hCNGA3 对患有 CNGA3 相关全色盲的成年和未成年患者的安全性和有效性。

研究设计：开放、单中心、随机、等候名单控制、观察员设盲试验

研究人群：

纳入标准（双眼）

• 全色盲的临床诊断
• 6-12岁
• ≥ 18 岁
• 确认 CNGA3 突变
• 最佳视力≥20/400
• 在 3° 偏心率下最小外核层厚度为 10µm（正常 = 38±6µm）
• 理解和同意研究方案的能力
• 没有感染人类免疫缺陷病毒（HIV）
• 男性患者必须同意在治疗后的前 6 个月内使用避孕套。
• 有生育能力的女性患者必须同意在治疗后的前 6 个月内使用有效的节育方法。
• 有生育能力的女性妊娠试验阴性（绝经后两年或手术不育的女性不被认为具有生育能力）

排除标准

• • 由其他疾病引起的任何其他视网膜病变，例如 （但不限于）动脉高血压、外伤或后天性炎性疾病（葡萄膜炎血清学）、早产儿视网膜病变
• 系统条件（例如 冠心病、先天性/遗传病、自身免疫性疾病）可能会影响研究参与或结果测量
• 在过去三个月内当前或最近参与其他研究或生物制剂的给药
• 最近（6 个月）的眼科手术、玻璃体内或视网膜下植入医疗器械
• 对研究中使用的任何化合物的已知敏感性
• 全身免疫抑制的禁忌症
• 有生育能力的受试者/伴侣在服药后六个月内不愿采取充分的避孕措施
• 哺乳期或怀孕女性受试者
• 研究者认为导致潜在受试者不适合研究的任何其他原因
• 另一个全色盲基因突变
• 鉴于计划手术的禁忌症（例如 贫血 Hb<8g/dl、严重凝血功能障碍、严重血压波动）包括对全身麻醉的不耐受和禁忌症
• 眼部混浊和成熟性白内障
• 单纯疱疹病毒眼部感染病史
• 眼部恶性肿瘤病史
• 内部视网膜疾病（例如 患者病史中的视网膜脱离）
• 青光眼定义为视神经损伤
• 血管性视网膜阻塞
• 控制不佳的历史 (HbA1c > 7%) 1 型或 2 型糖尿病
• 入组前 14 天内接受全身性皮质激素治疗的患者
• 全身性疾病或医学上显着的异常实验室值 >3 UNL 血液分析，包括入组时的肾功能和肝功能
• 另一只对侧眼睛没有视力
• 药物散瞳的禁忌症（例如 角阻滞性青光眼病史）

患者编号：3 阶层：队列 A n = 4，≥ 18 岁且之前参加过 I/II 期，队列 B n = 4，≥ 18 岁，队列 C n = 6，年龄 6-12 岁

治疗：

每个队列将在不同时间点在每只眼睛中接受单次视网膜下注射 1x10e11 rAAV.hCNGA3 载体基因组颗粒。 队列 A 的第一只眼睛已根据协议版本 5.0 接受治疗，第二只眼睛将只接受一次注射。

在标准的三端口 23G 睫状体玻璃体切除术后，将使用平衡盐溶液以受控方式诱导局部原发性视网膜脱离。 矢量解决方案将使用一次性 41G 可扩展视网膜下注射针在标准 23G 体内应用，以适应端口系统。

主要终点：

主要终点安全性：治疗后 12 个月的安全性评估，描述性 主要终点疗效：治疗后 6 个月的对比敏感度（Pelli Robson 3 m）

治疗后 12 个月的关键次要终点疗效：

• 对比敏感度 (Pelli Robson 3 m)
• 使用 ETDRS 视力方案评估 BCVA
• 显微视野计 (MAIA) (20°)
• 色瞳电流测量法
• 患者报告的结果（VFQ25/CVFQ，A3-PRO）安全性作为主要终点将通过眼部炎症的临床检查（裂隙灯、眼底生物显微镜、眼底照相）进行评估。 系统安全性将通过生命体征、常规临床化学测试（包括 CRP、ESR）和全血细胞/分类血细胞计数进行评估。 免疫病理学论文将包括针对 rAAV8 衣壳蛋白的体液抗体的特异性酶联免疫吸附测定。 将通过对血液、尿液、唾液和泪液中的 rAAV8 基因组进行聚合酶链反应研究来监测生物分布。

统计方法：

功效：主要终点（6 个月后的对比敏感度）的分析将使用整个样本的前/后比较来完成，包括队列 B 和 C 的双眼（n = 10）和队列 A 的一只眼睛（n =4) 对左眼和右眼的依赖性进行 GEE 校正。 在等待组中，将使用第二个（治疗）阶段。 这种依赖性出现在 B 组和 C 组中，它们对双眼都有贡献，但对于仅对一只眼睛有贡献的组群 A 则没有。 该研究为该分析提供了动力。 我们将使用特定类型的 IEE（独立估计方程），它揭示了正确的标准误差和模型参数的稳健估计。

此外，我们将比较干预组与对照组（等待组）（n=7 对 7），使用协方差的基线调整分析和受试者之间的比较。 该分析将使用主要分析所述的 GEE，包括队列 B 和 C 的双眼以及队列 A 中仅新治疗的眼睛。该分析将是描述性的，并为随机 III 期试验的规划提供证据。

主要分析人群将是 ITT，其中仅包括具有基线测量值的患者。 对于提供一只眼睛基线测量值的患者，将仅包括这只眼睛。 如果只有基线但没有后续数据可用，则将使用抽样单位“眼睛”进行多重插补。 将为整个队列（n=14）和子层（n=4、4、6 合并）提供描述性参数，此外，还将进行描述性相关分析以比较主观和客观测量值。

安全性 (ITT)：AE 和 SAE 将使用行列表和表格记录（将应用 MedDRA 代码）。 将给出某些类别事件的频率列表，包括双侧 95% 置信区间。

分析 (1) 的目的是为具有类似设计的 III 期试验获得样本量估计的证据，其中分析 (2) 将根据样本量估计进行验证和验证。

时间表：试验 2015 年 11 月招募结束 04/2022，试验结束 04/2027，每位患者的试验持续时间：一年，随访四年。

最终研究报告将在完成四年随访期（治疗后 5 年）后准备。