Sikkerhet og effekt av rAAV.hCNGA3 genterapi hos pasienter med CNGA3-koblet akromatopsi (Colourbridge)

Tittel: Sikkerhet og effekt av en bilateral enkel subretinal injeksjon av rAAV.hCNGA3 hos voksne og mindreårige pasienter med CNGA3-koblet akromatopsi undersøkt i en randomisert, ventelistekontrollert, observatørmasket studie

Fase: I/II

Indikasjon: CNGA3-koblet akromatopsi

Mål: å bevise sikkerheten og effekten av en enkelt bilateral subretinal injeksjon av rAAV.hCNGA3 hos voksne og mindreårige pasienter med CNGA3-koblet akromatopsi.

Studiedesign: åpen, mono-senter, randomisert, ventelistekontrollert, observatørmasket prøvelse

Studiepopulasjon:

Inkluderingskriterier (begge øyne)

• klinisk diagnose av achromatopsi
• 6-12 år
• ≥ 18 år
• bekreftet mutasjon i CNGA3
• BCVA ≥ 20/400
• en minimal ytre kjernelagtykkelse på 10 µm ved 3° eksentrisitet (normal = 38±6 µm)
• evne til å forstå og vilje til å samtykke til studieprotokoll
• ingen infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV)
• Mannlige pasienter må godta å bruke kondom i løpet av de første 6 månedene etter behandling.
• Kvinnelige pasienter i fertil alder må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode i løpet av de første 6 månedene etter behandling.
• negativ graviditetstest hos kvinner i fertil alder (en kvinne som er to år etter menopausal eller kirurgisk steril anses ikke for å være i fertil alder)

Eksklusjonskriterier

• • enhver annen retinopati på grunn av andre sykdommer, f.eks. (men ikke begrenset til) arteriell hypertensjon, traumer eller ervervede inflammatoriske sykdommer (uveittserologi), retinopati hos premature
• systemiske tilstander (f.eks. koronar hjertesykdom, medfødte/genetiske tilstander, autoimmune lidelser) som kan påvirke studiedeltakelse eller resultatmål
• nåværende eller nylig deltagelse i andre studier eller administrering av biologisk middel i løpet av de siste tre månedene
• nylig (6 måneder) okulær kirurgi, intravitreal eller subretinal implantasjon av et medisinsk utstyr
• kjent følsomhet for enhver forbindelse brukt i studien
• kontraindikasjoner for systemisk immunsuppresjon
• forsøksperson/partner i fertil alder uvillig til å bruke adekvat prevensjon i seks måneder etter dosering
• ammende eller gravide kvinnelige kvinner
• enhver annen årsak som etter etterforskerens mening gjør potensielle forsøkspersoner uegnet for studien
• mutasjoner i et annet achromatopsi-gen
• kontraindikasjoner med tanke på den planlagte operasjonen (f. anemi Hb<8g/dl, alvorlig koagulopati, alvorlige blodtrykkssvingninger) inkludert intoleranse og kontraindikasjoner for generell anestesi
• okulær opasitet og moden grå stær
• øyeinfeksjon med herpes simplex-virus i sykehistorien
• historie med okulære maligniteter
• lidelser i den indre netthinnen (f. netthinneløsning i pasientens historie)
• glaukom definert som skade på synsnerven
• vaskulær retinal okklusjon
• historie med dårlig kontrollert (HbA1c > 7%) Diabetes mellitus type 1 eller type 2
• pasienter behandlet med systemiske kortikoider innen 14 dager før inkludering
• systemisk sykdom eller medisinsk signifikant unormale laboratorieverdier >3 UNL i blodanalyse inkludert nyre- og leverfunksjoner ved inklusjon
• fravær av syn på det andre kontralaterale øyet
• kontraindikasjon for farmakologisk mydriasis (f. historie med vinkelblokk glaukom)

Pasientnummer: 3 Strata: Kohort A n = 4, ≥ 18 år og tidligere deltakelse i fase I/II, Kohort B n = 4, ≥ 18 år, Kohort C n= 6, 6-12 år

Behandling:

Hver kohort vil motta en enkelt subretinal injeksjon av 1x10e11 vektorgenompartikler av rAAV.hCNGA3 i hvert øye på forskjellige tidspunkter. Kohort A, der det første øyet har fått behandling etter protokollversjon 5.0, vil kun få én injeksjon i det andre øyet.

Etter standard tre-ports 23G pars plana vitrektomi, vil balansert saltløsning bli brukt for å indusere en lokalisert primær netthinneløsning på en kontrollert måte. Vektorløsning vil bli påført ved å bruke engangs 41G utvidbare subretinale injeksjonsnåler i en standard 23G-kropp for å passe til portsystemet.

Primært endepunkt:

Primært endepunktssikkerhet: Sikkerhetsvurdering 12 måneder etter behandling, beskrivende Primært endepunktseffekt: Kontrastfølsomhet (Pelli Robson 3 m) 6 måneder etter behandling

Viktige sekundære endepunkters effekt 12 måneder etter behandling:

• Kontrastfølsomhet (Pelli Robson 3 m)
• BCVA vurdert ved hjelp av ETDRS synsskarphet protokoll
• Mikroperimetri (MAIA) (20°)
• Kromatisk elevkampimetri
• Pasientrapporterte utfall (VFQ25/CVFQ, A3-PRO) Sikkerhet som det primære endepunktet vil bli vurdert ved klinisk undersøkelse av okulær betennelse (spaltelampe, fundusbiomikroskopi, fundusfotografering. Systemisk sikkerhet vil bli vurdert ved hjelp av vitale tegn, rutinemessig klinisk kjemitesting (inkludert CRP, ESR) og full/differensiell blodtelling. Immunopatologiske essays vil inkludere spesifikke enzymkoblede immunsorbentanalyser for humorale antistoffer mot rAAV8 kapsidprotein. Biodistribusjon vil bli overvåket av polymerasekjedereaksjonsstudier på rAAV8-genomet i blod, urin, spytt og tårevæske.

Statistiske metoder:

Effekt: Analysen av det primære endepunktet (kontrastfølsomhet etter 6 måneder) vil bli gjort ved å bruke en pre/post sammenligning for hele prøven inkludert begge øynene for kohort B og C (n=10) og bare ett øye for kohort A (n) =4) med GEE-korreksjon for avhengigheten av venstre og høyre øye. I ventegruppen vil den andre (terapeutiske) fasen bli brukt. Avhengigheten vises for kohorter B og C som bidrar med begge øynene, men ikke for kohort A som bare bidrar med ett øye til effektanalysen. Studien er drevet for denne analysen. Vi vil bruke den spesifikke typen IEE (Independence Estimating Equations) som avslører korrekte standardfeil og et robust estimat for modellparametere.

I tillegg vil vi sammenligne intervensjonsgruppen vs kontrollgruppen (ventegruppen) (n=7 vs. 7), ved å bruke baseline-justert analyse av kovarians og mellom sammenligninger mellom emner. Denne analysen vil bruke GEEs som beskrevet for den primære analysen inkludert begge øynene til kohort B og C og bare det nylig behandlede øyet i kohort A. Denne analysen vil være beskrivende og gi bevis for planleggingen av en randomisert fase III-studie.

Den primære analysepopulasjonen vil være ITT der kun pasienter med baseline målinger vil bli inkludert. For pasienter som gir baseline-målinger på ett øye, vil kun dette øyet inkluderes. Multippel imputering vil bli gjort med prøvetakingsenhet "øye" hvis bare baseline, men ikke oppfølgingsdata er tilgjengelig. Beskrivende parametere vil bli gitt for hele kohorten (n=14) og for sub-strataene (n=4, 4, 6 samlet), i tillegg vil korrelasjonsanalyse beskrivende for sammenligning av subjektive og objektive målinger bli gjort.

Sikkerhet (ITT): AE-er og SAE-er vil bli dokumentert ved hjelp av linjelister og tabeller (MedDRA-kode vil bli brukt). Frekvenstabeller for visse klasser av hendelser vil bli gitt, inkludert tosidige 95 % konfidensintervaller.

Målet med analyse (1) er å få bevis for en prøvestørrelsesestimering for en fase III-studie med lignende design, hvor analyse (2) vil være bekreftende og drevet i henhold til en prøvestørrelsesestimering.

Tidsplan: av utprøving november 2015 slutt på rekruttering 04/2022, slutt på utprøving 04/2027, varighet av utprøving per pasient: ett år med fire års oppfølging.

Den endelige studierapporten vil bli utarbeidet etter fullført fire års oppfølgingsperiode (5 år etter behandling).