Az rAAV.hCNGA3 génterápia biztonságossága és hatékonysága CNGA3-hoz kötött achromatopsiában szenvedő betegeknél (Colourbridge)

Cím: Az rAAV.hCNGA3 kétoldali egyszeri szubretinális injekciójának biztonságossága és hatékonysága CNGA3-hoz köthető achromatopsiában szenvedő felnőtt és kiskorú betegeknél, randomizált, várólistával kontrollált, megfigyelővel álcázott vizsgálatban.

Fázis: I/II

Javallat: CNGA3-hoz kötött achromatopsia

Cél: a rAAV.hCNGA3 egyszeri kétoldali szubretinális injekciójának biztonságosságának és hatékonyságának bizonyítása CNGA3-hoz köthető achromatopsiában szenvedő felnőtt és kiskorú betegeknél.

Vizsgálatterv: nyílt, egyközpontú, randomizált, várólista által vezérelt, megfigyelővel maszkolt vizsgálat

Tanulmányi népesség:

Befogadási kritériumok (mindkét szem)

• az achromatopsia klinikai diagnózisa
• 6-12 éves korig
• ≥ 18 éves kor
• igazolt mutáció a CNGA3-ban
• BCVA ≥ 20/400
• minimális külső magréteg vastagság 10 µm 3°-os excentricitás mellett (normál = 38±6 µm)
• a vizsgálati protokoll megértésének képessége és beleegyezési hajlandósága
• nincs fertőzés humán immunhiány vírussal (HIV)
• A férfi betegeknek bele kell egyezniük az óvszer használatába a kezelést követő első 6 hónapban.
• A fogamzóképes korú nőbetegeknek bele kell egyezniük abba, hogy a kezelést követő első 6 hónapban hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak.
• negatív terhességi teszt fogamzóképes nőknél (az a nő, aki két évvel a menopauza után vagy műtétileg steril, nem tekinthető fogamzóképesnek)

Kizárási kritériumok

• • bármilyen egyéb retinopátia más betegségek miatt, pl. (de nem kizárólagosan) artériás magas vérnyomás, trauma vagy szerzett gyulladásos betegségek (uveitis szerológia), koraszülöttek retinopátiája
• szisztémás állapotok (pl. szívkoszorúér-betegség, veleszületett/genetikai állapotok, autoimmun betegségek), amelyek befolyásolhatják a vizsgálatban való részvételt vagy a kimenetel mértékét
• jelenlegi vagy közelmúltbeli részvétel más vizsgálatban vagy biológiai szer beadása az elmúlt három hónapban
• közelmúltban (6 hónap) végzett szemműtét, orvostechnikai eszköz intravitrealis vagy szubretinális beültetése
• ismert érzékenység a vizsgálatban használt bármely vegyülettel szemben
• a szisztémás immunszuppresszió ellenjavallatai
• fogamzóképes korú alany/partner, aki az adagolást követő hat hónapig nem hajlandó megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni
• szoptató vagy terhes női alany nők
• minden egyéb ok, amely a vizsgáló véleménye szerint a potenciális alanyokat alkalmatlanná teszi a vizsgálatra
• mutációk egy másik achromatopsia génben
• ellenjavallatok a tervezett műtétre tekintettel (pl. vérszegénység Hb<8g/dl, súlyos koagulopátia, súlyos vérnyomás-ingadozás), beleértve az intoleranciát és az általános érzéstelenítés ellenjavallatát
• szem homályossága és érett szürkehályog
• herpes simplex vírus okozta szemfertőzés a kórtörténetben
• a szem rosszindulatú daganatainak története
• a belső retina rendellenességei (pl. retina leválás a beteg történetében)
• glaukóma, amelyet a látóideg károsodásaként határoznak meg
• vaszkuláris retina elzáródás
• rosszul kontrollált anamnézisben (HbA1c > 7%) 1-es vagy 2-es típusú diabetes mellitus
• szisztémás kortikoidokkal kezelt betegek a felvételt megelőző 14 napon belül
• szisztémás betegség vagy orvosilag jelentős kóros laboratóriumi értékek >3 UNL a vérvizsgálatban, beleértve a vese- és májfunkciókat a felvételkor
• látás hiánya a másik ellenoldali szemen
• a farmakológiai mydriasis ellenjavallata (pl. szögblokkos glaukóma anamnézisében)

Betegszám: 3 réteg: A kohorsz n = 4, ≥ 18 éves és korábbi részvétel az I/II fázisban, B kohorsz n = 4, ≥ 18 éves, C kohorsz n = 6, 6-12 éves

Kezelés:

Minden kohorsz egyetlen szubretinális injekciót kap az rAAV.hCNGA3 vektor genom részecskéiből 1x10e11-ből minden szemébe különböző időpontokban. Az A kohorsz, amelyben az első szemet az 5.0 protokollverzió szerint kezelték, csak egy injekciót kap a második szembe.

A standard háromportos 23G pars plana vitrectomia után kiegyensúlyozott sóoldatot használnak a lokalizált primer retinaleválás kontrollált előidézésére. A vektoros oldatot eldobható 41G-os kihúzható szubretinális injekciós tűkkel kell felvinni egy szabványos 23G-testbe, hogy illeszkedjen a portrendszerhez.

Elsődleges végpont:

Elsődleges végpont biztonságosság: Biztonsági értékelés 12 hónappal a kezelés után, leíró jellegű Elsődleges végpont hatékonyság: Kontrasztérzékenység (Pelli Robson 3 m) 6 hónappal a kezelés után

A legfontosabb másodlagos végpontok hatékonysága 12 hónappal a kezelés után:

• Kontrasztérzékenység (Pelli Robson 3 m)
• A BCVA-t az ETDRS látásélesség protokoll segítségével értékeltük
• Mikroperimetria (MAIA) (20°)
• Kromatikus pupilla kampimetria
• A betegek által jelentett eredmények (VFQ25/CVFQ, A3-PRO) A biztonság, mint elsődleges végpont, a szemgyulladás klinikai vizsgálatával (réslámpa, szemfenéki biomikroszkópia, szemfenék fényképezése) kerül értékelésre. A szisztémás biztonságot az életjelek, a rutin klinikai kémiai vizsgálatok (beleértve a CRP-t, az ESR-t) és a teljes/differenciális vérkép alapján fogják értékelni. Az immunpatológiai esszék magukban foglalják az rAAV8 kapszidfehérje elleni humorális antitestek kimutatására szolgáló specifikus enzimhez kötött immunszorbens vizsgálatokat. A biológiai eloszlást polimeráz láncreakciós vizsgálatokkal fogják nyomon követni az rAAV8 genomon vérben, vizeletben, nyálban és könnyfolyadékban.

Statisztikai módszerek:

Hatékonyság: Az elsődleges végpont (kontrasztérzékenység 6 hónap elteltével) elemzése a teljes minta előtti/utáni összehasonlításával történik, beleértve mindkét szemet a B és C kohorsz esetében (n=10), és csak az egyik szemet az A kohorsz esetében (n). =4) GEE korrekcióval a bal és a jobb szem függőségére. A várakozó csoportban a második (terápiás) fázis kerül alkalmazásra. A függőség megjelenik a B és C kohorsz esetében, amelyek mindkét szemhez hozzájárulnak, de nem az A kohorszhoz, amely csak egy szemmel járul hozzá a hatékonysági elemzéshez. A tanulmány erre az elemzésre szolgál. Az IEE (Independence Estimating Equations) specifikus típusát fogjuk használni, amely felfedi a helyes standard hibákat és a modell paramétereinek robusztus becslését.

Ezenkívül összehasonlítjuk az intervenciós csoportot a kontrollcsoporttal (várakozó csoporttal) (n=7 vs. 7), a kovariancia kiindulási értékkel korrigált elemzésével és az alanyok összehasonlításaival. Ez az elemzés az elsődleges elemzéshez leírt GEE-ket fog használni, beleértve a B és C kohorsz mindkét szemét, és csak az újonnan kezelt szemet az A kohorszban. Ez az elemzés leíró jellegű, és bizonyítékot szolgáltat egy randomizált III. fázisú vizsgálat megtervezéséhez.

Az elsődleges elemzési populáció az ITT lesz, amelyben csak a kiindulási mérésekkel rendelkező betegek szerepelnek. Azon betegeknél, akik az egyik szemen végeznek kiindulási méréseket, csak ez a szem szerepel. A többszörös imputációt a „szem” mintavételi egységgel kell elvégezni, ha csak alapvonali adatok állnak rendelkezésre, de nem állnak rendelkezésre nyomon követési adatok. Leíró paramétereket adunk meg a teljes kohorszra (n=14) és az alrétegekre (n=4, 4, 6 összevonva), továbbá leíró jellegű korrelációs elemzést végzünk a szubjektív és objektív mérések összehasonlítására.

Biztonság (ITT): Az AE és SAE dokumentálása sorlistákkal és táblázatokkal történik (a MedDRA kódot alkalmazzuk). Bizonyos eseményosztályok gyakorisági táblázatait adjuk meg, beleértve a kétoldalas 95%-os konfidencia intervallumokat.

Az (1) elemzés célja, hogy bizonyítékot szerezzen a mintanagyság becsléséhez egy hasonló tervezésű III. fázisú kísérlethez, ahol a (2) elemzés megerősítő és a mintanagyság becslése szerint működik.

Időbeosztás: a vizsgálat 2015. novemberi toborzás vége 04/2022, vizsgálat vége 04/2027, vizsgálat időtartama betegenként: egy év négy év utánkövetéssel.

A végső vizsgálati jelentést a négy éves követési időszak (a kezelés után 5 év) lejárta után készítik el.