CNGA3 연관 색맹 환자에서 rAAV.hCNGA3 유전자 치료의 안전성 및 유효성 (Colourbridge)

제목: 무작위, 대기자 명단 통제, 관찰자 ​​마스킹 시험에서 조사된 CNGA3 관련 색맹이 있는 성인 및 미성년자 환자에서 rAAV.hCNGA3의 양측 단일 망막하 주사의 안전성 및 효능

단계: I/II

적응증: CNGA3 연결 색맹

목표: CNGA3 연결 색맹이 있는 성인 및 미성년자 환자에서 rAAV.hCNGA3의 단일 양측 망막하 주사의 안전성과 효능을 입증합니다.

연구 설계: 개방형, 단일 중심, 무작위, 대기자 명단 제어, 관찰자 ​​마스크 시험

연구 모집단:

포함 기준(양쪽 눈)

• 색맹의 임상 진단
• 6-12세
• ≥ 18세
• CNGA3에서 확인된 돌연변이
• BCVA ≥ 20/400
• 3° 편심에서 10µm의 최소 외부 핵층 두께(정상 = 38±6µm)
• 연구 프로토콜에 대한 이해 및 동의 의지
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 감염되지 않음
• 남성 환자는 치료 후 처음 6개월 동안 콘돔 사용에 동의해야 합니다.
• 가임 여성 환자는 치료 후 첫 6개월 동안 효과적인 산아제한 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
• 가임 여성의 음성 임신 테스트(폐경 후 2년이 되었거나 외과적으로 불임인 여성은 가임 여성으로 간주되지 않음)

제외 기준

• • 다른 질병으로 인한 기타 망막병증 예. (이에 국한되지 않음) 동맥성 고혈압, 외상 또는 후천성 염증성 질환(혈청염 포도막염), 조기 망막병증
• 전신 상태(예: 연구 참여 또는 결과 측정에 영향을 미칠 수 있는 관상 동맥 심장 질환, 선천적/유전적 상태, 자가 면역 장애)
• 지난 3개월 이내에 생물학적 제제의 다른 연구 또는 투여에 현재 또는 최근 참여
• 최근(6개월) 안과 수술, 의료 기기의 유리체강내 또는 망막하 이식
• 연구에 사용된 모든 화합물에 대해 알려진 민감도
• 전신 면역 억제에 대한 금기 사항
• 투여 후 6개월 동안 적절한 피임법을 사용하지 않으려는 가임 가능성이 있는 피험자/파트너
• 간호 또는 임신 여성 대상 여성
• 연구자의 의견에 따라 잠재적 피험자가 연구에 적합하지 않게 만드는 기타 모든 원인
• 다른 색맹 유전자의 돌연변이
• 계획된 수술을 고려할 때 금기 사항(예: 빈혈 Hb<8g/dl, 중증 응고 장애, 중증 혈압 변동) 전신 마취에 대한 과민증 및 금기 사항 포함
• 안구 혼탁 및 성숙한 백내장
• 병력에서 단순 헤르페스 바이러스에 의한 안구 감염
• 안구 악성 종양의 역사
• 내부 망막 장애(예: 환자 병력의 망막 박리)
• 시신경 손상으로 정의되는 녹내장
• 혈관망막폐쇄
• 제대로 조절되지 않은 병력(HbA1c > 7%) 진성 당뇨병 1형 또는 2형
• 포함 전 14일 이내에 전신 코르티코이드 치료를 받은 환자
• 전신 질환 또는 의학적으로 유의미한 비정상적인 검사실 값 >3 UNL 포함 시 신장 및 간 기능을 포함한 혈액 분석
• 반대쪽 눈의 시력 부재
• 약리학적 산동에 대한 금기(예: 각 차단 녹내장의 병력)

환자 수: 3 계층: 코호트 A n = 4, ≥ 18세 및 이전에 I/II상 참여, 코호트 B n = 4, ≥ 18세, 코호트 C n= 6, 6-12세

치료:

각 코호트는 상이한 시점에서 각 눈에 rAAV.hCNGA3의 1x10e11 벡터 게놈 입자의 단일 망막하 주사를 받을 것입니다. 첫 번째 눈이 프로토콜 버전 5.0에 따라 치료를 받은 코호트 A는 두 번째 눈에 한 번만 주사를 맞을 것입니다.

표준 3포트 23G 평면 유리체 절제술 후, 균형 잡힌 염 용액을 사용하여 통제된 방식으로 국부적인 일차 망막 박리를 유도합니다. 벡터 솔루션은 포트 시스템에 맞도록 표준 23G 본체 내에서 일회용 41G 확장형 망막하 주사 바늘을 사용하여 적용됩니다.

기본 끝점:

1차 종점 안전성: 치료 12개월 후 안전성 평가, 기술적으로 1차 종점 효능: 치료 6개월 후 대비 감도(Pelli Robson 3m)

치료 12개월 후 주요 2차 종점 효능:

• 대비 감도(Pelli Robson 3m)
• ETDRS 시력 프로토콜을 사용하여 BCVA 평가
• 마이크로시야법(MAIA)(20°)
• 색채 동공 캠피메트리
• 환자가 보고한 결과(VFQ25/CVFQ, A3-PRO) 1차 종점으로서의 안전성은 안구 염증의 임상 검사(슬릿 램프, 안저 생체현미경, 안저 사진 촬영)에 의해 평가됩니다. 전신 안전성은 활력 징후, 일상적인 임상 화학 검사(CRP, ESR 포함) 및 전체/감별 혈구 수로 평가됩니다. 면역병리학 에세이에는 rAAV8 캡시드 단백질에 대한 체액성 항체에 대한 특정 효소 연결 면역흡착 분석이 포함됩니다. 생체분포는 혈액, 소변, 타액 및 눈물액에서 rAAV8 게놈에 대한 폴리머라제 연쇄 반응 연구에 의해 모니터링됩니다.

통계적 방법:

효능: 1차 종점(6개월 후 대비 감도)의 분석은 코호트 B 및 C(n=10)의 경우 양쪽 눈을 포함하는 전체 샘플에 대한 사전/사후 비교를 사용하고 코호트 A(n =4) 왼쪽 눈과 오른쪽 눈의 종속성에 대한 GEE 보정으로. 대기 그룹에서는 두 번째(치료) 단계가 사용됩니다. 의존성은 양쪽 눈에 기여하는 코호트 B 및 C에 대해 나타나지만 효능 분석에 한쪽 눈에만 기여하는 코호트 A에 대해서는 그렇지 않습니다. 이 연구는 이 분석을 위해 제공됩니다. 올바른 표준 오류와 모델 매개변수에 대한 강력한 추정치를 나타내는 특정 유형의 IEE(독립 추정 방정식)를 사용합니다.

또한 기준선 조정된 공분산 분석과 피험자 간 비교를 사용하여 개입 그룹과 대조군(대기 그룹)(n=7 대 7)을 비교할 것입니다. 이 분석은 코호트 B와 C의 두 눈과 코호트 A에서 새로 치료된 눈만을 포함하는 1차 분석에 대해 설명된 대로 GEE를 사용합니다. 이 분석은 설명적이며 무작위 3상 시험 계획에 대한 증거를 제공합니다.

1차 분석 모집단은 기준선 측정이 있는 환자만 포함되는 ITT입니다. 한쪽 눈에서 기본 측정을 ​​제공하는 환자의 경우 이 눈만 포함됩니다. 후속 데이터가 아닌 기준선만 있는 경우 샘플링 단위 "눈"으로 다중 대체가 수행됩니다. 전체 코호트(n=14) 및 하위 계층(n=4, 4, 6 통합)에 대한 설명 매개변수가 제공되며, 추가로 주관적 측정과 객관적 측정의 비교를 위한 설명적인 상관 분석이 수행됩니다.

안전성(ITT): AE 및 SAE는 라인 목록 및 표를 사용하여 문서화됩니다(MedDRA 코드가 적용됨). 양측 95% 신뢰 구간을 포함하여 특정 이벤트 클래스의 빈도 표가 제공됩니다.

분석(1)의 목적은 유사한 디자인의 3상 시험에 대한 샘플 크기 추정에 대한 증거를 얻는 것이며, 여기서 분석(2)은 샘플 크기 추정에 따라 확인되고 강화됩니다.

시간 일정: 임상시험 2015년 11월 모집 종료 2022년 4월, 임상시험 종료 2027년 4월, 환자당 임상시험 기간: 1년, 후속 조치 4년.

최종 연구 보고서는 4년의 추적 기간(치료 후 5년)이 완료된 후 작성됩니다.