Seguridad y eficacia de la terapia génica rAAV.hCNGA3 en pacientes con acromatopsia ligada a CNGA3 (Colourbridge)

Título: Seguridad y eficacia de una inyección subretiniana única bilateral de rAAV.hCNGA3 en pacientes adultos y menores con acromatopsia ligada a CNGA3 investigada en un ensayo aleatorizado, controlado en lista de espera y con enmascaramiento del observador

Fase: I/II

Indicación: acromatopsia ligada a CNGA3

Objetivo: probar la seguridad y eficacia de una única inyección subretiniana bilateral de rAAV.hCNGA3 en pacientes adultos y menores con acromatopsia ligada a CNGA3.

Diseño del estudio: abierto, monocéntrico, aleatorizado, controlado en lista de espera, ensayo con observador enmascarado

Población de estudio:

Criterios de inclusión (ambos ojos)

• diagnóstico clínico de acromatopsia
• 6-12 años de edad
• ≥ 18 años de edad
• mutación confirmada en CNGA3
• AVMC ≥ 20/400
• un espesor mínimo de la capa nuclear exterior de 10 µm a 3° de excentricidad (normal = 38±6 µm)
• capacidad para comprender y voluntad para dar su consentimiento al protocolo de estudio
• sin infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Los pacientes varones deben estar de acuerdo en usar condones durante los primeros 6 meses posteriores al tratamiento.
• Las pacientes en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz durante los primeros 6 meses posteriores al tratamiento.
• Prueba de embarazo negativa en mujeres en edad fértil (no se considera que una mujer con dos años de posmenopausia o estéril quirúrgicamente esté en edad fértil)

Criterio de exclusión

• • cualquier otra retinopatía debida a otras enfermedades, p. (pero no limitado a) hipertensión arterial, trauma o enfermedades inflamatorias adquiridas (serología de uveítis), retinopatía del prematuro
• condiciones sistémicas (ej. cardiopatía coronaria, condiciones congénitas/genéticas, trastornos autoinmunes) que pueden afectar la participación en el estudio o las medidas de resultado
• participación actual o reciente en otro estudio o administración de un agente biológico en los últimos tres meses
• cirugía ocular reciente (6 meses), implante intravítreo o subretiniano de un dispositivo médico
• sensibilidad conocida a cualquier compuesto utilizado en el estudio
• contraindicaciones de la inmunosupresión sistémica
• sujeto/pareja en edad fértil que no desee utilizar un método anticonceptivo adecuado durante los seis meses posteriores a la administración de la dosis
• mujeres embarazadas o lactantes
• cualquier otra causa que, en opinión del investigador, hace que los sujetos potenciales no sean aptos para el estudio
• mutaciones en otro gen de acromatopsia
• contraindicaciones en vista de la cirugía planificada (p. anemia Hb<8g/dl, coagulopatía severa, fluctuaciones severas de la presión arterial) incluyendo intolerancia y contraindicaciones a la anestesia general
• opacidad ocular y catarata madura
• infección ocular por el virus del herpes simple en la historia clínica
• antecedentes de neoplasias oculares
• trastornos de la retina interna (p. desprendimiento de retina en la historia del paciente)
• glaucoma definido como daño del nervio óptico
• oclusión retiniana vascular
• antecedentes de Diabetes Mellitus mal controlada (HbA1c > 7%) tipo 1 o tipo 2
• pacientes tratados con corticoides sistémicos dentro de los 14 días previos a la inclusión
• enfermedad sistémica o valores de laboratorio anormales médicamente significativos >3 UNL en análisis de sangre, incluidas funciones renales y hepáticas en el momento de la inclusión
• ausencia de visión en el otro ojo contralateral
• contraindicación para la midriasis farmacológica (p. antecedentes de glaucoma de bloque de ángulo)

Paciente Número: 3 Estratos: Cohorte A n = 4, ≥ 18 años y participación previa en fase I/II, Cohorte B n = 4, ≥ 18 años, Cohorte C n= 6, 6-12 años

Tratamiento:

Cada cohorte recibirá una única inyección subretiniana de 1x10e11 partículas del genoma del vector de rAAV.hCNGA3 en cada ojo en diferentes momentos. La cohorte A, en la que el primer ojo ha recibido tratamiento bajo el protocolo versión 5.0, solo recibirá una inyección en el segundo ojo.

Después de la vitrectomía pars plana 23G de tres puertos estándar, se utilizará una solución salina equilibrada para inducir un desprendimiento de retina primario localizado de manera controlada. La solución de vector se aplicará utilizando agujas de inyección subretiniana desechables extensibles 41G dentro de un cuerpo estándar 23G para adaptarse al sistema de puerto.

Variable principal:

Variable principal de seguridad: evaluación de la seguridad 12 meses después del tratamiento, de forma descriptiva Variable principal de eficacia: sensibilidad al contraste (Pelli Robson 3 m) 6 meses después del tratamiento

Criterios de valoración secundarios clave eficacia 12 meses después del tratamiento:

• Sensibilidad al contraste (Pelli Robson 3 m)
• BCVA evaluada utilizando el protocolo de agudeza visual ETDRS
• Microperimetría (MAIA) (20°)
• Campimetría pupilar cromática
• Resultados informados por el paciente (VFQ25/CVFQ, A3-PRO) La seguridad como criterio principal de valoración se evaluará mediante un examen clínico de la inflamación ocular (lámpara de hendidura, biomicroscopía de fondo de ojo, fotografía de fondo de ojo). La seguridad sistémica se evaluará mediante signos vitales, pruebas químicas clínicas de rutina (incluidas CRP, ESR) y hemogramas completos/diferenciales. Los ensayos de inmunopatología incluirán ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas específicos para anticuerpos humorales contra la proteína de la cápside rAAV8. La biodistribución se controlará mediante estudios de reacción en cadena de la polimerasa en el genoma de rAAV8 en sangre, orina, saliva y líquido lagrimal.

Métodos de estadística:

Eficacia: El análisis del criterio principal de valoración (sensibilidad al contraste después de 6 meses) se realizará utilizando una comparación pre/post para toda la muestra, incluidos ambos ojos para la cohorte B y C (n = 10) y solo un ojo para la cohorte A (n =4) con corrección GEE para la dependencia del ojo izquierdo y derecho. En el grupo de espera se utilizará la segunda fase (terapéutica). La dependencia aparece para las cohortes B y C que aportan ambos ojos, pero no para la cohorte A que aporta solo un ojo al análisis de eficacia. El estudio está diseñado para este análisis. Usaremos el tipo específico de IEE (ecuaciones de estimación de independencia) que revela errores estándar correctos y una estimación robusta para los parámetros del modelo.

Además, compararemos el grupo de intervención frente al grupo de control (grupo de espera) (n = 7 frente a 7), utilizando un análisis de covarianza ajustado al valor inicial y comparaciones entre sujetos. Este análisis utilizará GEE como se describe para el análisis primario, incluidos ambos ojos de la cohorte B y C y solo el ojo recién tratado en la cohorte A. Este análisis será descriptivo y proporcionará evidencia para la planificación de un ensayo aleatorizado de fase III.

La población de análisis primaria será la ITT en la que solo se incluirán pacientes con mediciones basales. Para los pacientes que proporcionen mediciones de referencia en un ojo, solo se incluirá este ojo. La imputación múltiple se realizará con la unidad de muestreo "ojo" si solo se dispone de datos de referencia, pero no de seguimiento. Se darán parámetros descriptivos para la cohorte completa (n=14) y para los subestratos (n=4, 4, 6 agrupados), además, se realizarán análisis de correlación descriptivamente para la comparación de medidas subjetivas y objetivas.

Seguridad (ITT): los AE y SAE se documentarán mediante listas de líneas y tabulaciones (se aplicará el código MedDRA). Se darán tabulaciones de frecuencia de ciertas clases de eventos, incluidos intervalos de confianza del 95% bilaterales.

El objetivo del análisis (1) es obtener evidencia para una estimación del tamaño de la muestra para un ensayo de fase III con un diseño similar, donde el análisis (2) será confirmatorio y potenciado de acuerdo con una estimación del tamaño de la muestra.

Cronograma: del ensayo noviembre de 2015 fin del reclutamiento 04/2022, fin del ensayo 04/2027, duración del ensayo por paciente: un año con cuatro años de seguimiento.

El informe final del estudio se preparará después de completar el período de seguimiento de cuatro años (5 años después del tratamiento).